Amaç: Bu çalışmada bir hayvan modelinde bleomisin ile indüklenmiş enflamatuvar ve oksidatif akciğer hasarında montelukast kullanılarak sistenil lökotrien aktivitesinin farmakolojik inhibisyonunun erken ve geç dönem etkileri araştırıldı. Çalışma planı: Çalışmaya 48 erkek Wistar albino sıçan (ağırlık 250 g-300 g) dahil edildi. Sıçanlara intratrakeal bleomisin veya serum fizyolojik uygulandı ve sıçanlar montelukast veya serum fizyolojik alacak şekilde gruplara ayrıldı. Bleomisin uygulamasından dört ve 15 gün sonra bronkoalveolar lavaj sıvısı ve akciğer doku örnekleri alındı. Bulgular: Bleomisin tümör nekroz faktör-alfa düzeylerinde (kontrollerde 4.0±1.4 pg/mL’ye karşı erken dönemde 44.1±14.5 pg/mL, geç dönemde 30.3±5.7 pg/mL, sırasıyla, p<0.001 ve p<0.001), transforme edici büyüme faktörü-beta 1 düzeylerinde (28.6±6.6 pg/mL’ye karşı erken dönemde 82.3±14.1 pg/mL, geç dönemde 60.1±2.9 pg/mL, sırasıyla, p<0.001 ve p<0.001) ve fibrozis skorunda (erken dönemde 1.85±0.89’a karşı geç dönemde 5.60±1.14, sırasıyla, p<0.001 ve p<0.01) anlamlı artışlara yol açtı. Bleomisine maruz kalan sıçanlarda kolajen içeriği sadece geç dönemde arttı (kontrollerde 15.3±3.0 μg/mg’a karşı geç dönemde 29.6±9.1 μg/mg, p<0.001]. Montelukast tedavisi tüm bu biyokimyasal işaretlerle beraber bleomisinin indüklediği histopatolojik alterasyonları tersine çevirdi. Sonuç: Montelukast, bleomisin ile indüklenmiş enflamatuvar ve oksidatif akciğer hasarını hafifletmekte ve kolajen depolanmasını ve fibrotik yanıtı azaltmaktadır. Dolayısıyla, sistenil lökotrien reseptör antagonistleri idyopatik pulmoner fibrozis için yeni teröpatik ajanlar olarak dikkate alınabilir.Çiğdem Çelikel5, Berrin Ceyhan2
Background: This study aims to investigate the early- and late-termeffects of pharmacological inhibition of cysteinyl leukotriene activityby using montelukast in bleomycin-induced inflammatory and oxidativelung injury in an animal model.Methods: The study included 48 male Wistar albino rats (weighing 250 gto 300 g). Rats were administered intratracheal bleomycin or saline andassigned into groups to receive montelukast or saline. Bronchoalveolarlavage fluid and lung tissue samples were collected four and 15 daysafter bleomycin administration.Results: Bleomycin resulted in significant increases in tumor necrosisfactor-alpha levels (4.0±1.4 pg/mL in controls vs. 44.1±14.5 pg/mLin early-term vs. 30.3±5.7 pg/mL in late-term, p<0.001 and p<0.001,respectively), transforming growth factor beta 1 levels (28.6±6.6 pg/mLvs. 82.3±14.1 pg/mL in early-term vs. 60.1±2.9 pg/mL in late-term,p<0.001 and p<0.001, respectively), and fibrosis score (1.85±0.89in early-term vs. 5.60±1.14 in late-term, p<0.001 and p<0.01,respectively). In bleomycin exposed rats, collagen content increasedonly in the late-term (15.3±3.0 μg/mg in controls vs. 29.6±9.1 μg/mgin late-term, p<0.001). Montelukast treatment reversed all thesebiochemical indices as well as histopathological alterations inducedby bleomycin.Conclusion: Montelukast attenuates bleomycin-induced inflammatoryand oxidative lung injury and prevents lung collagen deposition andfibrotic response. Thus, cysteinyl leukotriene receptor antagonistsmight be regarded as new therapeutic agents for idiopathic pulmonaryfibrosis ">
[PDF] Bleomisin ile indüklenmiş pulmoner fibroziste sistenil lökotrien reseptör antagonisti montelukastın koruyucu etkisi | [PDF] Protective effect of cysteinyl leukotriene receptor antagonist montelukast in bleomycin-induced pulmonary fibrosis
Amaç: Bu çalışmada bir hayvan modelinde bleomisin ile indüklenmiş enflamatuvar ve oksidatif akciğer hasarında montelukast kullanılarak sistenil lökotrien aktivitesinin farmakolojik inhibisyonunun erken ve geç dönem etkileri araştırıldı. Çalışma planı: Çalışmaya 48 erkek Wistar albino sıçan (ağırlık 250 g-300 g) dahil edildi. Sıçanlara intratrakeal bleomisin veya serum fizyolojik uygulandı ve sıçanlar montelukast veya serum fizyolojik alacak şekilde gruplara ayrıldı. Bleomisin uygulamasından dört ve 15 gün sonra bronkoalveolar lavaj sıvısı ve akciğer doku örnekleri alındı. Bulgular: Bleomisin tümör nekroz faktör-alfa düzeylerinde (kontrollerde 4.0±1.4 pg/mL’ye karşı erken dönemde 44.1±14.5 pg/mL, geç dönemde 30.3±5.7 pg/mL, sırasıyla, p<0.001 ve p<0.001), transforme edici büyüme faktörü-beta 1 düzeylerinde (28.6±6.6 pg/mL’ye karşı erken dönemde 82.3±14.1 pg/mL, geç dönemde 60.1±2.9 pg/mL, sırasıyla, p<0.001 ve p<0.001) ve fibrozis skorunda (erken dönemde 1.85±0.89’a karşı geç dönemde 5.60±1.14, sırasıyla, p<0.001 ve p<0.01) anlamlı artışlara yol açtı. Bleomisine maruz kalan sıçanlarda kolajen içeriği sadece geç dönemde arttı (kontrollerde 15.3±3.0 μg/mg’a karşı geç dönemde 29.6±9.1 μg/mg, p<0.001]. Montelukast tedavisi tüm bu biyokimyasal işaretlerle beraber bleomisinin indüklediği histopatolojik alterasyonları tersine çevirdi. Sonuç: Montelukast, bleomisin ile indüklenmiş enflamatuvar ve oksidatif akciğer hasarını hafifletmekte ve kolajen depolanmasını ve fibrotik yanıtı azaltmaktadır. Dolayısıyla, sistenil lökotrien reseptör antagonistleri idyopatik pulmoner fibrozis için yeni teröpatik ajanlar olarak dikkate alınabilir.Çiğdem Çelikel5, Berrin Ceyhan2 ">
Amaç: Bu çalışmada bir hayvan modelinde bleomisin ile indüklenmiş enflamatuvar ve oksidatif akciğer hasarında montelukast kullanılarak sistenil lökotrien aktivitesinin farmakolojik inhibisyonunun erken ve geç dönem etkileri araştırıldı. Çalışma planı: Çalışmaya 48 erkek Wistar albino sıçan (ağırlık 250 g-300 g) dahil edildi. Sıçanlara intratrakeal bleomisin veya serum fizyolojik uygulandı ve sıçanlar montelukast veya serum fizyolojik alacak şekilde gruplara ayrıldı. Bleomisin uygulamasından dört ve 15 gün sonra bronkoalveolar lavaj sıvısı ve akciğer doku örnekleri alındı. Bulgular: Bleomisin tümör nekroz faktör-alfa düzeylerinde (kontrollerde 4.0±1.4 pg/mL’ye karşı erken dönemde 44.1±14.5 pg/mL, geç dönemde 30.3±5.7 pg/mL, sırasıyla, p<0.001 ve p<0.001), transforme edici büyüme faktörü-beta 1 düzeylerinde (28.6±6.6 pg/mL’ye karşı erken dönemde 82.3±14.1 pg/mL, geç dönemde 60.1±2.9 pg/mL, sırasıyla, p<0.001 ve p<0.001) ve fibrozis skorunda (erken dönemde 1.85±0.89’a karşı geç dönemde 5.60±1.14, sırasıyla, p<0.001 ve p<0.01) anlamlı artışlara yol açtı. Bleomisine maruz kalan sıçanlarda kolajen içeriği sadece geç dönemde arttı (kontrollerde 15.3±3.0 μg/mg’a karşı geç dönemde 29.6±9.1 μg/mg, p<0.001]. Montelukast tedavisi tüm bu biyokimyasal işaretlerle beraber bleomisinin indüklediği histopatolojik alterasyonları tersine çevirdi. Sonuç: Montelukast, bleomisin ile indüklenmiş enflamatuvar ve oksidatif akciğer hasarını hafifletmekte ve kolajen depolanmasını ve fibrotik yanıtı azaltmaktadır. Dolayısıyla, sistenil lökotrien reseptör antagonistleri idyopatik pulmoner fibrozis için yeni teröpatik ajanlar olarak dikkate alınabilir.Çiğdem Çelikel5, Berrin Ceyhan2
Background: This study aims to investigate the early- and late-termeffects of pharmacological inhibition of cysteinyl leukotriene activityby using montelukast in bleomycin-induced inflammatory and oxidativelung injury in an animal model.Methods: The study included 48 male Wistar albino rats (weighing 250 gto 300 g). Rats were administered intratracheal bleomycin or saline andassigned into groups to receive montelukast or saline. Bronchoalveolarlavage fluid and lung tissue samples were collected four and 15 daysafter bleomycin administration.Results: Bleomycin resulted in significant increases in tumor necrosisfactor-alpha levels (4.0±1.4 pg/mL in controls vs. 44.1±14.5 pg/mLin early-term vs. 30.3±5.7 pg/mL in late-term, p<0.001 and p<0.001,respectively), transforming growth factor beta 1 levels (28.6±6.6 pg/mLvs. 82.3±14.1 pg/mL in early-term vs. 60.1±2.9 pg/mL in late-term,p<0.001 and p<0.001, respectively), and fibrosis score (1.85±0.89in early-term vs. 5.60±1.14 in late-term, p<0.001 and p<0.01,respectively). In bleomycin exposed rats, collagen content increasedonly in the late-term (15.3±3.0 μg/mg in controls vs. 29.6±9.1 μg/mgin late-term, p<0.001). Montelukast treatment reversed all thesebiochemical indices as well as histopathological alterations inducedby bleomycin.Conclusion: Montelukast attenuates bleomycin-induced inflammatoryand oxidative lung injury and prevents lung collagen deposition andfibrotic response. Thus, cysteinyl leukotriene receptor antagonistsmight be regarded as new therapeutic agents for idiopathic pulmonaryfibrosis ">
Bleomisin ile indüklenmiş pulmoner fibroziste sistenil lökotrien reseptör antagonisti montelukastın koruyucu etkisi
Amaç: Bu çalışmada bir hayvan modelinde bleomisin ile indüklenmiş enflamatuvar ve oksidatif akciğer hasarında montelukast kullanılarak sistenil lökotrien aktivitesinin farmakolojik inhibisyonunun erken ve geç dönem etkileri araştırıldı. Çalışma planı: Çalışmaya 48 erkek Wistar albino sıçan (ağırlık 250 g-300 g) dahil edildi. Sıçanlara intratrakeal bleomisin veya serum fizyolojik uygulandı ve sıçanlar montelukast veya serum fizyolojik alacak şekilde gruplara ayrıldı. Bleomisin uygulamasından dört ve 15 gün sonra bronkoalveolar lavaj sıvısı ve akciğer doku örnekleri alındı. Bulgular: Bleomisin tümör nekroz faktör-alfa düzeylerinde (kontrollerde 4.0±1.4 pg/mL’ye karşı erken dönemde 44.1±14.5 pg/mL, geç dönemde 30.3±5.7 pg/mL, sırasıyla, p
Protective effect of cysteinyl leukotriene receptor antagonist montelukast in bleomycin-induced pulmonary fibrosis
Background: This study aims to investigate the early- and late-termeffects of pharmacological inhibition of cysteinyl leukotriene activityby using montelukast in bleomycin-induced inflammatory and oxidativelung injury in an animal model.Methods: The study included 48 male Wistar albino rats (weighing 250 gto 300 g). Rats were administered intratracheal bleomycin or saline andassigned into groups to receive montelukast or saline. Bronchoalveolarlavage fluid and lung tissue samples were collected four and 15 daysafter bleomycin administration.Results: Bleomycin resulted in significant increases in tumor necrosisfactor-alpha levels (4.0±1.4 pg/mL in controls vs. 44.1±14.5 pg/mLin early-term vs. 30.3±5.7 pg/mL in late-term, p
Katzenstein AL, Myers JL. Idiopathic pulmonary fibrosis:
clinical relevance of pathologic classification. Am J Respir
Crit Care Med 1998;157:1301-15.
White ES, Lazar MH, Thannickal VJ. Pathogenetic
mechanisms in usual interstitial pneumonia/idiopathic
pulmonary fibrosis. J Pathol 2003;201:343-54.
Baughman RP, Alabi FO. Nonsteroidal therapy for idiopathic
pulmonary fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2001;7:309-13.
Wynn TA. Integrating mechanisms of pulmonary fibrosis.
J Exp Med 2011;208:1339-50.
Selman M, King TE, Pardo A. Idiopathic pulmonary
fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its
pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med
2001;134:136-51.
Coker RK, Laurent GJ. Pulmonary fibrosis: cytokines in the
balance. Eur Respir J 1998;11:1218-21.
Wardlaw AJ, Hay H, Cromwell O, Collins JV, Kay AB.
Leukotrienes, LTC4 and LTB4, in bronchoalveolar lavage in
bronchial asthma and other respiratory diseases. J Allergy
Clin Immunol 1989;84:19-26.
Wilborn J, Bailie M, Coffey M, Burdick M, Strieter R,
Peters-Golden M. Constitutive activation of 5-lipoxygenase
in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis.
J Clin Invest 1996;97:1827-36.
Ochkur SI, Protheroe CA, Li W, Colbert DC, Zellner KR,
Shen HH, et al. Cys-leukotrienes promote fibrosis in a mouse
model of eosinophil-mediated respiratory inflammation. Am
J Respir Cell Mol Biol 2013;49:1074-84.
Hay J, Shahzeidi S, Laurent G. Mechanisms of bleomycininduced
lung damage. Arch Toxicol 1991;65:81-94.
Sleijfer S. Bleomycin-induced pneumonitis. Chest
2001;120:617-24.
Ogushi F, Endo T, Tani K, Asada K, Kawano T, Tada H, et
al. Decreased prostaglandin E2 synthesis by lung fibroblasts
isolated from rats with bleomycin-induced lung fibrosis. Int J
Exp Pathol 1999;80:41-9.
Fantone JC, Phan SH. Oxygen metabolite detoxifying enzyme
levels in bleomycin-induced fibrotic lungs. Free Radic Biol
Med 1988;4:399-402.
Sener G, Topaloğlu N, Sehirli AO, Ercan F, Gedik N.
Resveratrol alleviates bleomycin-induced lung injury in rats.
Pulm Pharmacol Ther 2007;20:642-9.
Henderson WR Jr, Tang LO, Chu SJ, Tsao SM, Chiang GK,
Jones F, et al. A role for cysteinyl leukotrienes in airway
remodeling in a mouse asthma model. Am J Respir Crit Care
Med 2002;165:108-16.
Giri SN, Hyde DM, Nakashima JM. Analysis of bronchoalveolar
lavage fluid from bleomycin-induced pulmonary fibrosis in
hamsters. Toxicol Pathol 1986;14:149-57.
Sener G, Kabasakal L, Cetinel S, Contuk G, Gedik N, Yeğen
BC. Leukotriene receptor blocker montelukast protects
against burn-induced oxidative injury of the skin and remote
organs. Burns 2005;31:587-96.
Buege JA, Aust SD. Microsomal lipid peroxidation. Methods
Enzymol 1978;52:302-10.
Beutler E. Glutathione in red blood cell metabolism. A manual
of biochemical methods. New York: Grune & Stratton; 1975.
p. 112-4.
Bradley PP, Priebat DA, Christensen RD, Rothstein G.
Measurement of cutaneous inflammation: estimation of
neutrophil content with an enzyme marker. J Invest Dermatol
1982;78:206-9.
Hillegass LM, Griswold DE, Brickson B, AlbrightsonWinslow
C. Assessment of myeloperoxidase activity in
whole rat kidney. J Pharmacol Methods 1990;24:285-95.
López-De León A, Rojkind M. A simple micromethod
for collagen and total protein determination in formalinfixed
paraffin-embedded sections. J Histochem Cytochem
1985;33:737-43.
Ashcroft T, Simpson JM, Timbrell V. Simple method of
estimating severity of pulmonary fibrosis on a numerical
scale. J Clin Pathol 1988;41:467-70.
Pedersen KE, Bochner BS, Undem BJ. Cysteinyl leukotrienes
induce P-selectin expression in human endothelial cells via
a non-CysLT1 receptor-mediated mechanism. J Pharmacol
Exp Ther 1997;281:655-62.
Kurokawa S, Suda M, Okuda T, Miyake Y, Matsumura Y,
Ishimura M, et al. Effect of inhaled KP-496, a novel dual
antagonist of the cysteinyl leukotriene and thromboxane A2
receptors, on a bleomycin-induced pulmonary fibrosis model
in mice. Pulm Pharmacol Ther 2010;23:425-31.
Izumo T, Kondo M, Nagai A. Cysteinyl-leukotriene 1
receptor antagonist attenuates bleomycin-induced pulmonary
fibrosis in mice. Life Sci 2007;80:1882-6.
Failla M, Genovese T, Mazzon E, Gili E, Muià C, Sortino M,
et al. Pharmacological inhibition of leukotrienes in an animal
model of bleomycin-induced acute lung injury. Respir Res
2006;7:137.
Liu JY, Brass DM, Hoyle GW, Brody AR. TNFalpha
receptor knockout mice are protected from the
fibroproliferative effects of inhaled asbestos fibers. Am J
Pathol 1998;153:1839-47.
Miyazaki Y, Araki K, Vesin C, Garcia I, Kapanci Y, Whitsett
JA, et al. Expression of a tumor necrosis factor-alpha
transgene in murine lung causes lymphocytic and fibrosing
alveolitis. A mouse model of progressive pulmonary fibrosis.
J Clin Invest 1995;96:250-9.
Hoyt DG, Lazo JS. Alterations in pulmonary mRNA
encoding procollagens, fibronectin and transforming growth
factor-beta precede bleomycin-induced pulmonary fibrosis in
mice. J Pharmacol Exp Ther 1988;246:765-71.
Bergeron A, Soler P, Kambouchner M, Loiseau P, Milleron B,
Valeyre D, et al. Cytokine profiles in idiopathic pulmonary
fibrosis suggest an important role for TGF-beta and IL-10.
Eur Respir J 2003;22:69-76.
Sime PJ, Xing Z, Graham FL, Csaky KG, Gauldie J.
Adenovector-mediated gene transfer of active transforming
growth factor-beta1 induces prolonged severe fibrosis in rat
lung. J Clin Invest 1997;100:768-76.
Wang Q, Wang Y, Hyde DM, Gotwals PJ, Koteliansky VE,
Ryan ST, et al. Reduction of bleomycin induced lung fibrosis
by transforming growth factor beta soluble receptor in
hamsters. Thorax 1999;54:805-12.
Shimbori C, Shiota N, Okunishi H. Effects of montelukast,
a cysteinyl-leukotriene type 1 receptor antagonist, on the
pathogenesis of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in
mice. Eur J Pharmacol 2011;650:424-30.
Strausz J, Müller-Quernheim J, Steppling H, Ferlinz R.
Oxygen radical production by alveolar inflammatory cells
in idiopathic pulmonary fibrosis. Am Rev Respir Dis
1990;141:124-8.
Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T, Vilkka V, Spur BW,
Lee TH. Leukotriene E4 and granulocytic infiltration into
asthmatic airways. Lancet 1993;341:989-90.
Otunctemur A, Ozbek E, Cakir SS, Dursun M, Cekmen M,
Polat EC, et al. Beneficial effects montelukast, cysteinylleukotriene
receptor antagonist, on renal damage after
unilateral ureteral obstruction in rats. Int Braz J Urol
2015;41:279-87.
Adamson IY, Bowden DH. The pathogenesis of bleomycininduced
pulmonary fibrosis in mice. Am J Pathol
1974;77:185-97.
Chandler DB. Possible mechanisms of bleomycin-induced
fibrosis. Clin Chest Med 1990;11:21-30.
Moseley PL, Hemken C, Hunninghake GW. Augmentation
of fibroblast proliferation by bleomycin. J Clin Invest
1986;78:1150-4.
Sugarman BJ, Aggarwal BB, Hass PE, Figari IS, Palladino
MA Jr, Shepard HM. Recombinant human tumor necrosis
factor-alpha: effects on proliferation of normal and
transformed cells in vitro. Science 1985;230:943-5.
Giri SN, Hyde DM, Hollinger MA. Effect of antibody
to transforming growth factor beta on bleomycin
induced accumulation of lung collagen in mice. Thorax
1993;48:959-66.
Khalil N, Bereznay O, Sporn M, Greenberg AH. Macrophage
production of transforming growth factor beta and fibroblast
collagen synthesis in chronic pulmonary inflammation.
J Exp Med 1989;170:727-37.
Tu ZL, Zhou ZY, Xu HC, Cao JL, Ye P, Wang LM, et al. LTB4
and montelukast in transplantation-related bronchiolitis
obliterans in rats. J Cardiothorac Surg 2017;12:43.
Shaker OG, Sourour DA. Effect of leukotriene receptor
antagonists on lung fibrosis in rats. J Appl Toxicol
2011;31:678-84.