Ç. S. AVCI, S. SÜSLÜER YILMAZ, Ö. ŞIVGA DOĞAN, F. SÖĞÜTLÜ, M. DÜNDAR, C. GÜNDÜZ

Rapamisinin prostat kanseri hücre hatlarındaki etkisi

Amaç: Rapamisin, Streptomyces hygroscopicus‘ten izole edilen, FKBP12 mTOR'a bağlanan bir antibiyotiktir. Rapamisin hem in vitro hem de in vivo kanser hücrelerinin proliferasyonunu inhibe etmektedir. Bu çalışmada, insan prostat kanseri hücre modelinde rapamisinin sitotoksik ve apoptotik etkileri değerlendirilip, telomeraz aktivitesi, EGFR ve VDR gen ekspresyonları üzerine etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: LNCaP, PC-3 ve DU 145 prostat kanseri hücre hatları Dulbecco's Modified Eagle's Medium'da rapamisin ile muamele edilip inkübe edilmişlerdir. Ayrıca rapamisinin sitotoksisitesi tripan mavisi testi, XTT yöntemi ve apoptoz akridin oranj-etidium bromid boyası ile incelenmiştir. hTERT, EGFR ve VDR genlerinin ekspresyonlarının kantifikasyonu yapılmıştır. Bulgular: Apoptoz değerlendirildiğinde hücre hatlarında rapamisinin IC50 dozunda apoptoz artışı izlendi. Rapamisinin LNCaP hücre hattında sitotoksisitesi değerlendirildiğinde belirgin bir sitotoksisite gözlendi. hTERT mRNA ekspresyonunda PC-3 hücre hattında düşüş belirlendi. Hücre hatlarında VDR ve EGFR gen ekspresyonları izlendiğinde; PC-3 ve DU 145' te VDR gen ekspresyonunda belirgin bir düşüş gözlendi. EGFR gen ekspresyon seviyesinde ise tüm hücre hatlarında düşüş saptandı. Bu çalışmada en dikkat çekici bulgu, prostat kanseri hücre hattı LNCaP'te VDR ekspresyonunun izlenilmemiş olmasıdır. Sonuç: Prostat kanserinde yeni bir moleküler tedavi yaklaşımı gündeme getirilmiştir.

PDF

___

1) Wang Y, Mikhailova M, Bose S, Pan CX, deVere White RW, Ghosh PM. Regulation of androgen receptor transcriptional activity by rapamycin in prostate cancer cell proliferation and survival. Oncogene 2008;27(56):7106-17.
2) Nozawa H, Watanabe T, Nagawa H. Phosphorylation of ribosomal p70 S6 kinase and rapamycin sensitivity in human colorectal cancer. Cancer 2007;251(1):105-13.
3) Nicholson KM, Anderson NG. The protein kinase B/Akt signalling pathway in human malignancy. Cell Signal 2002;14(5):381-95.
4) Fung AS, Wu L, Tannock IF. Concurrent and sequential administration of chemotherapy and the mammalian target of rapamycin inhibitor temsirolimus in human cancer cells andxenografts. Clin Cancer Res 2009;15(17):5389-95.
5) Huang S, Houghton PJ. Targeting mTOR signaling for cancer therapy. Curr Opin Pharmacol 2003;3(4):371-7.
6) Çakır OÖ, Tunalı EN. The role of VDR polymorphisms in CaOX kidney stone formation. J Cell Mol Biol 2010;8(2):1-12.
7) Peehl DM, Skowronski RJ, Leung GK, Wong ST, Stamey TA, Feldman D. Antiproliferative effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on primary cultures of human prostatic cells. Cancer Res 1994;54(3):805-10.
8) Krill D, Stoner J, Konety BR, Becich MJ, Getzenberg RH. Differential effects of vitamin D on normal human prostate epithelial and stromal cells in primary culture. J Urol 2000;164(5):1812-8.
9) Konety BR, Leman E, Vietmeier B, Arlotti J, Dhir R, Getzenberg RH. In vitro and in vivo effects of vitamin D (calcitriol) administration on the normal neonatal and prepubertal prostate. J Urol 2000;164(5):1812-8.
10) Miller GJ, Stapleton GE, Ferrara JA, et al. The human prostatic carcinoma cell line LNCaP expresses biologically active, specific receptors for 1a,25-dihydroxyvitamin D3. Cancer Res 1992;52(3):515-20.
11) Skowronski RJ, Peehl DM, Feldman D. Vitamin D and prostate cancer: 1,25 dihydroxyvitamin D3 receptors and actions in human prostate cancer cell lines. Endocrinology 1993;132(5):1952-60.
12) Krishnan AV, Feldman D. Regulation of vitamin D receptor abundance. In: Feldman D, Glorieux FH, Pike JW (eds). Vitamin D. San Diego: Academic Press; 1997:179-200.
13) Hendrickson WK, Flavin R, Kasperzyk JL, et al. Vitamin D receptor protein expression in tumor tissue and prostate cancer progression. J ClinOncol 2011;29(17):2378-85.
14) Krishnan AV, Trump DL, Johnson CS, FeldmanD. The role of vitamin D in cancer prevention and treatment. Endocrinol Metab Clin North Am 2010;39(2):401-18.
15) Jhawer M, Goel S, Wilson AJ, et al. PIK3CA mutation/PTEN expression status predicts response of colon cancer cells to the epidermal growth factor receptor inhibitor cetuximab. Cancer Res 2008;68(6):1953-61.
16) Welsh J. Cellular and molecular effects of vitamin D on carcinogenesis. Arch Biochem Biophys 2012;523(1):107-14.
17) Bae-Jump VL, Zhou C, Gehrig PA, Whang YE, Boggess JF. Rapamycin inhibits hTERT telomerase mRNA expression, independent of cell cycle arrest. Gynecol Oncol 2006;100(3):487-94.
18) Nanni S, Narducci M, DellaPietra L, et al. Signaling through estrogen receptors modulates telomerase activity in human prostate cancer. J Clin Invest 2002;110(2):219-27.
19) Petrylak DP. New paradigms for advanced prostate cancer. Rev Urol 2007;9(Suppl 2):S3-S12.