Depresyon: Bir İmmüno­İnflamatuvar Döngü

Klinik  depresyon,  unipolar  depresyon  veya  depresyon  olarakta bilinen  major  depresif  bozukluk  morbidite,  mortalite,  yüksek  intihar  eğilimi  ve  ölümle önemli  ölçüde  ili?kilidir.  Preklinik  ve  klinik  çalı?malar, major depresif bozuklukgibi psikiyatrik hastalıkların inflamasyon süreci ile ili?kili olduğunu ifade  etmektedir.  Major  depresif  bozukluğun temelde bir  inflamasyon  hastalığı  olması  muhtemel  olmamasına  rağmen,  inflamasyonun  major depresif  bozukluğun patofizyolojisinde  az da  olsa rol  oynadığını  ileri  süren  kanıtlar  bulunmaktadır.  Depresyon  kaskatı  dahilinde  geli?en inflamasyon,  immünitenin  a?ırı  aktivitesinden  orijinlendiğine  i?aret  eder  ve  böylelikle immün  sistem  aracılı  inflamasyonun  rolünü  açıklayan  yeni  bir  teori  kabul  öngörülmü?  olup ara?tırılmı?tır.  Bu  teori  depresyonun, deği?tirilmi? immün  fonksiyon  ve  inflamasyon  cevap sistemi  ile birlikte  görüldüğünü  belirtir. Bu teori temelde nörotransmitterleri hedefleyen mevcut terapotik seçeneklerin birçok hastada  etkili olmadığı gerçeği ile güçlenmi?tir ve bu hastalarda inflamasyon mediatörlerinin artan seviyeleri  ile sitokinlerin spesifik olarak ili?kili olduğu bulunmu?tur. Son zamanlarda psikososyal stres, psikolojik  tramva,  uyku  bozukluğu  ve  ağrı  gibi  depresyonun  diğer  risk  faktörlerinin  de  inflamasyon  sürecini  artırdığı  bulunmu?tur.  Bu  bağlamda inflamatuar  sitokinlerden  orijinlenen  immün  sistemdeki  müdahalelerin depresyon ara?tırmaları  alanında terapötik olarak uygulanabilecek bir seçenek  olarak  görülmektedir.

Depression: An Immuno-Inflammatory Cascade

Major  depressive  disorder also  known  as  clinical  depression,  unipolar  depression  or  depression  is  associated with significant morbidity, mortality, high suicidal tendencies and deaths. Preclinical and  clinical  studies  suggest  that  psychiatric illnesses  like  major  depression are  associated  with  inflammatory processes. While it is unlikely that major depression is a primary inflammatorydisorder,  there is now evidence  to suggest that inflammation play a subtle role in the pathophysiology of major  depression.  The  inflammation  in  depression  cascade  pin  points  to  the  origin  from  immune  hyperactivity and thus a new theory that explains role of immune system mediated inflammation has  been  accepted  and researched  upon. widely.    This theory states that  depression  is  accompanied  by  altered  immune  function  and  activation  of  the  inflammatory  response  system.  This  theory  is  strengthened  form  the  fact  that  the  current  therapeutic  options  which    mainly  target  neurotransmitters,  are  not  effective  in  many  patients  and  these  patients  has  been  found  to  be  associated with elevated levels of inflammatory mediators specifically  cytokines. It is reported more  recently  that  other  risk  factors  for  depression,  including  psychosocial  stress, psychological  trauma,  sleep  disturbance  and  pain,  also  increases  inflammatory  processes.  Thus  the  intervention  in  the  immune system originated from inflammatory cytokines seems a therapeutically viable option in the  field of depression research.

___

  • 1. Krishnadas R, Cavanagh J. Depression: an  inflammatory  illness? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83:49­53.
  • 2. Jones I, Kent  L, Craddock N. Genetics of affective disorders. In Psychiatric Genetics & Genomics (Eds P McGuffin, MJ Owen, II Gottesman):211­45. New York, Oxford University Press,2002.
  • 3. Milanović SM, Erjavec K, Poljičanin T, Vrabec B, Brečić P. Prevalence of depression symptoms and  associated  socio­demographic  factors  in  primary  health  care  patients.  Psychiatr  Danub.  2015;27:31­7.
  • 4. McGuffin P, Rijsdijk F, Andrew M, Sham P, Katz R, Cardno A. The heritability of bipolar affective  disorder and thegenetic relationship to unipolar depression. Arch Gen Psychiatry. 2003;60: 497– 502.
  • 5. Nemeroff CB, Owens MJ. Treatment of mood disorders. Nat Neurosci.2002;5:1068–70.
  • 6. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth  Edition, Text Revision (DSM­IV­TR). Washington DC, American Psychiatric Association, 2000.
  • 7. Powell  TR,  McGuffin  P,  D'Souza  UM,  Cohen­Woods  S,  Hosang  GM,  Martin  C  et  al.  .  Putative  transcriptomic biomarkers in the inflammatory cytokine pathway differentiate major depressive  disorder patients from control subjects and bipolar disorder patients. PLoS One. 2014;9:e91076.
  • 8. American  Association  of  Suicidology.  Depression  and suicide risk.  http://www.suicidology.org/  Portals/14/docs/Resources/Fact­Sheets/2011/ DepressionSuicide2014, 2014.
  • 9. Bostwick JM,Pankratz VS. Affective disorders and suicide risk: a reexamination. Am J Psychiatry. 2000;157:1925­32.
  • 10. Balkrishnan R, Joish VN, Yang T, Jayawant SS, MullinsCD. The economic burden associated with  SSRI treatment failure in a managed care population. J Med Econ.2008;11:601–10.
  • 11. Fostick  L,  Silberman  A,  Beckman  M,  Spivak  B, Amital  D.  The  economic  impact  of  depression:  Resistance or severity? Eur Neuropsychopharmacol.2010;20:671–5.
  • 12. Maier W, Falkai P.The  epidemiology of  comorbidity  between  depression  anxiety  disorders  and  somaticdiseases. Int Clin Psychopharmacol.1999;14:1–6.
  • 13. Coyne  JC,  Fechner­Bates  S, Schwenk  TL.  Prevalence,nature  and  comorbidity  of  depressive  disorders in primarycare. Gen Hosp Psychiatry.1994;16:267­76.
  • 14. Patel A.The role of inflammation in depression.Psychiatr Danub.2013;25:216–23.
  • 15. Kulkarni  SK, Dhir  A.Current  investigational  drugs  for  major  depression.  Expert  Opin  Investig  Drugs.2009;18:767­88.
  • 16. Farid Hosseini R, Jabbari Azad F, Talaee A, Miri S, Mokhber N, Farid Hosseini F et al.. Assessment  of the immune system activity in Iranian patients with Major Depression Disorder (MDD). Iran J  Immunol. 2007;4:38­43.
  • 17. Ceren  S, Aricioglu  F.  Future  directions  of  cytokine  hypothesis  in  depression: NLRP3  inflammasome. Bulletin of Clinical Psychopharmacology.2013;23:280­8.
  • 18. Isaacs  A, Lindenmann  J. Virus  interference:  the  interferon.  Proc  R  Soc  Lond  B  Biol  Sci.1957;147:258–67.
  • 19. Simmons  DL.  What  makes  a  good  anti­inflammatory  drug  target?  Drug  Discov  Today. 2006;11:210–19.
  • 20. Kopf  M,  Bachmann  MF,  Marsland  BJ.  Averting  inflammation  by  targeting  the  cytokine  environment. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:703­18.
  • 21. Dixon MF, Philips Q. Cytokines. In Aids to Pathology, 4th edition. London, Churchill Livingstone. 1993.
  • 22. Joseph  L,  Fink  LM, Hauer jensen M.  Cytokines in  coagulation and thrombosis:  a preclinical  and  clinical review. Blood CoagulFibrinolysis. 2002;13:105–16.
  • 23. Licinio J, Wong M. The role of inflammatory mediators in the biology of major depression. Mol Psychiatry.1999; 4:317–27.
  • 24. Maes  M,  Yirmyia  R,  Noraberg  J,  Brene  S,  Hibbeln  J,  Perini  G  et  al.  The  inflammatory  &  neurodegenerative  (I&ND)  hypothesis  of  depression:  leads  for  future  research  and  new  drug  developments in depression. Metab Brain Dis. 2009;24:27­53.
  • 25. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. From inflammation to sickness and  depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci. 2008;9:46­56.
  • 26. Cattaneo A, Macchi F, Plazzotta G, Veronica B, Bocchio­Chiavetto L, Riva MA et al. Inflammation  and  neuronal  plasticity:  a  link  between  childhood trauma  and  depression  pathogenesis.  Front  Cell Neurosci. 2015;9:40.
  • 27. Capuron  L,  Miller  AH.  Immune  system  to  brain  signaling:  neuro  psychopharmacological  implications. Pharmacol. Ther.2011;130:226–38.
  • 28. CapuronL,  Ravaud  A,  Miller  AH, Dantzer  R. Baseline  mood  and  psychosocial characteristics  of  patients  developing  depressive symptoms  during  interleukin­2  and/or  interferon­alpha  cancer  therapy. Brain Behav. Immun.2004;18:205­13.
  • 29. Heinze S, Egberts F, Rötzer S, Volkenandt M, Tilgen W, Linse R et al. Depressive mood changes  and  psychiatric  symptoms  during  12­month  low­dose  interferon­alpha  treatment  in  patients with  malignant  melanoma:  results  from  the    multicenter  DeCOG  trial.  J  Immunother.  2010;33:106­14.
  • 30. Kubera M, Basta­Kaim A, Holan V, Simbirtsev A, Roman A, Pigareva N et al. . Effect of mild chronic  stress,  as  a  model  of  depression,  on  the  immunoreactivity  of  C57BL/6  mice.  Int  J  Immunopharmacol. 1998;20:781­9.
  • 31. Krishnan R, Cella D, Leonardi C, Papp K, Gottlieb AB, Dunn M et al. Effects of etanercept therapy  on  fatigue  and  symptoms  of  depression  in  subjects  treated  for  moderate  to  severe  plaque  psoriasis for up to 96 weeks. Br J Dermatol. 2007;157:1275­7.
  • 32. Tsao CW, Lin YS, Chen CC, Bai CH, Wu SR. Cytokines and serotonin transporter in patients with  major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006;30:899­905.
  • 33. Cattaneo  A,  Gennarelli  M,  Uher  R,  Breen  G,  Farmer  A,  Aitchison  KJ et  al. Candidate  genes  expression profile associated with antidepressants response in the GENDEP study: differentiating  between  baseline  'predictors'  and  longitudinal  'targets'. Neuropsychopharmacology.  2013;38:377­85.
  • 34. Hashimoto K. Inflammatory biomarkers as differential predictorsof antidepressant response. Int J  Mol Sci. 2015;16:7796­801.
  • 35. Uher R,  Tansey KE, Dew  T, Maier W, Mors O, Hauser J et  al. . An inflammatory biomarker  as  a  differential predictor of outcome of depression treatment with escitalopram and nortriptyline.Am  J Psychiatry. 2014;171:1278­86.
  • 36. Sluzewska  A,  Sobieska  M, Rybakowski  JK.  Changes  inacute­phase  proteins  during  lithium  potentiation of antidepressants in refractory depression. Neuropsychobiology.1997;35:123–7.
  • 37. Sutcigil L, Oktenli C, Musabak U, Bozkurt A, Cansever A, Uzun O et al. Pro­and anti­inflammatory  cytokine  balance  in  major  depression:  effect  of  sertraline  therapy.  Clin  Dev  Immunol.  2007;2007:76396.
  • 38. Lapin  IP, Oxenkrug  GF.  Intensification  of  the  central  serotoninergic  processes  as  a  possible  determinantof the thymoleptic effect. Lancet.1969;1:132­6.
  • 39. Christmas  D  M,  PotokarJ, Davies  SJ.  A  biological  pathway  linking  inflammation  and  depression:Activation of indoleamine 2,3­dioxygenase. Neuropsychiatr Dis Treat.2011;7:431­9.
  • 40. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. From inflammation to sickness and  depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci. 2008;9:46­56.
  • 41. Weisse CS. Depression and immunocompetence. Psychol Bull.1992;13:475–86.
  • 42. Blalock JE. The immune system as a sensory organ. J Immunol.1984;132:1067–70.
  • 43. Dunn  AJ.  Effects  of  cytokines  and  infections  on  brain  neurochemistry.  ClinNeurosci  Res.  2006;6:52­68.
  • 44. Dantzer R. Cytokine­induced sickness behaviour: a neuroimmuneresponse to activation of innate  immunity. Eur J Pharmacol.2004;500:399–411.
  • 45. Banks  WA.  Cytokines,  CVOs,  and  the  blood–brain  barrier.  In  Psychoneuroimmunology (Eds  R  Ader, DL Felten, N Cohen):483­97. NewYork, Academic Press,2001.
  • 46. Plotkin SR, Banks WA, Maness LM, Kastin AJ.. Differential transport of rat and human interleukin­ 1a across the blood–brain barrier and blood–testis barrier in rats. Brain Res.2000;881:57–61.
  • 47. Rothwell NJ, Hopkins SJ.Cytokines and the nervous system II: actions and mechanisms of action.  Trends Neurosci.1995;18:130–6.
  • 48. Anisman H, Merali Z. Cytokines, stress, and depressive illness. Brain Behav Immun.2002;16:513– 24.
  • 49. Esposito  P,  Gheorghe  D,  Kandere  K,  Pang  X,  Connolly  R, Jacobson  S.  Acute  stress  increases  permeability  ofthe  blood–brain  barrier  through  activation  of  mast  cells. Brain  Res.  2001;888:117–27.
  • 50. Cunningham  Jr.  ET,  DeSouza  EB.  Interleukin­1 receptors  in  the  brain  and  endocrine  tissue.  ImmunolToday.1993;14:171–6.
  • 51. Tancredi V, DArcangelo G, Grassi  F, Tarroni P, Palmier G, Santoni A et al. Tumor necrosis factor  alterssynaptic transmission in rat hippocampal slices. Neurosci Lett.1992;146:176–8.
  • 52. Hermida  AP,  McDonald  WM,  Steenland  K, Levey  A.  The  association  between  late­life  depression,mild  cognitive  impairment  and  dementia:  is  inflammation the missing  link?  Expert  Rev Neurother.2012;12:1339­50.
  • 53. Leonard  B &  Myint  A.  Changes  in the  immune system  in  depression  and  dementia: causal  or coincidental effects? Dialogues Clin Neurosci.2006;8:163­74.
  • 54. Ekdahl CT, Claasen JH et al. Inflammation is detrimental for neurogenesis in adult brain. Proc Natl  AcadSci U S A.2003;100:13632–7.
  • 55. Monje ML, Toda H,Palmer TD. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis.  Science.2003;302:1760–5.
  • 56. Breton  J,  Mao­Draayer  Y.  Impact  of  cytokines  on  neural  stem/  progenitor  cell  fate.  J  Neurol  Neurophysiol.2011;S4:doi:10.4172/2155­9562.S4­001
  • 57. Liu  Q,  Xin  W,  He  P,  Turner  D,  Yin  J,  Gan  Y  et  al.  Interleukin­17  inhibits  adult  hippocampal  neurogenesis. Sci Rep. 2014;4:7554.
  • 58. Sahay A, Hen R.Adult hippocampal neurogenesis in depression. Nat Neurosci.2007;10:1110e15.
  • 59. Kaneko  N,  Kudo  K,  Mabuchi  T,  Takemoto  K,  Fujimaki  K,  Wati  H  et  al.  Suppression  of  cell  proliferation  by  interferon­alpha  through  interleukin­1  production  in  adult  rat  dentate  gyrus.Neuropsychopharmacology.2006;31:2619­26.
  • 60. Iosif RE, Ekdahl CT, Ahlenius H, Pronk CJ, Bonde S, Kokaia Z et al.Tumor necrosis factor receptor 1  is a negative regulator of progenitor proliferation in adult hippocampal neurogenesis. J Neurosci. 2006;26:9703­12.
  • 61. Bewernick BH,Schlaepfer TE. Chronic depression as a model disease for cerebral aging. Dialogues  Clin Neurosci.2013;15:77­85.
  • 62. Haroon  E,  Raison  CL,  Miller  AH.  Psychoneuroimmunology  meets  neuropsychopharmacology: translational  implications  of  the  impact  of  inflammation  on  behavior.  Neuropsychopharmacology.2012;37:137–62
  • 63. Koo JW, Duman RS. IL­1beta is an essential mediator of the antineurogenic and anhedonic effects  of  stress. Proc Natl Acad Sci U S A.2008;105:751–6.
  • 64. Leonard BE. Stress the immune system and mental illness. Stress Med. 1987;3:257­8.
  • 65. Black  PH.  Central  nervous  system­immune  system  interactions:  psychoneuroendocrinology  of  stress and its immune consequences. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38:1–6.
  • 66. Griffiths  J,  Ravindran  AV,  Merali  Z,  Anisman  H. Dysthymia:  neurochemical  and  behavioral  perspectives. Mol Psychiatry.2000;5:242–61.
  • 67. Herbert TB, Cohen S. Stress and immunity inhumans: a meta­analytic review. Psychosom Med. 1993;55:364–79.
  • 68. Black PH. The inflammatory response is  an  integral partof the stress response:  implications for  atherosclerosis,insulin  resistance,  type  II  diabetes  and  metabolicsyndrome  X.  Brain  Behav.  Immun.2003;17:350–64.
  • 69. Pariante CM. Depression, stress and the adrenal axis. J Neuroendocrinol.2003;15:811–2.
  • 70. Glaser R, Kiecolt­Glaser JK. Stress­induced  immune dysfunction:  implications for health, nature  reviews immunology.2005;4:243­51.
  • 71. Webster  JI,  Tonelli  L, Sternberg,  EM.  Neuroendocrine  regulation  of  immunity.  Annu  Rev. Immunol.2002;20:125–63.
  • 72. Padgett  DA, Glaser  R.  How  stress  influences  the immune  response.  Trends  Immunol. 2003;24:444–8.
  • 73. Anacker C, Zunszain PA, Cattaneo A, Carvalho LA, Garabedian MJ, Thuret S et al. Antidepressants  increase  human  hippocampal  neurogenesis  by  activating  the  glucocorticoid  receptor.  Mol  Psychiatry. 2011;16:738­50.
  • 74. Irwin MR, Miller AH. Depressive disorders and immunity: 20 years of progress and discovery. Brain  Behav Immun.2007;21:374–83.
  • 75. Pace  TW,  Hu  F,  Miller  AH.  Cytokine­effects  on  glucocorticoid  receptor  function:  relevance  to  glucocorticoid  resistance  and  the  pathophysiology  and  treatment  of  major  depression.  Brain  Behav Immun.2007;21:9–19.
  • 76. Raison  CL,  Miller  AH.  When  not  enough  is  too  much:  the  role  of  insufficient  glucocorticoidsignaling  in  the  pathophysiology  of  stress­related  disorders.  Am  J  Psychiatry. 2003;160:1554–65.
  • 77. Hermida A McDonald WM, Steenland K, Levey A. The association between late­life depression,  mild  cognitive  impairment  and dementia:  is  inflammation  the  missing  link?  Expert  Rev  Neurother.2012;12:1339­50.
  • 78. Leonard  BE.  Inflammation,  depression  and  dementia:  are  they  connected?  Neurochem  Res. 2007;32:1749­56.
  • 79. Capuron  L, Miller  AH.  Cytokines  and  psychopathology:  lessons from  interferon­alpha.  Biol Psychiatry.2004;56;819–24.
  • 80. Myint AM, Kim  YK. Network  beyond  IDO  in  psychiatric  disorders: revisiting  neurodegeneration  hypothesis. Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry.2014; 48:304–13.
  • 81. Himmerich H,  Berthold­Losleben  M, Pollmächer  T.  The  relevance  of  the  TNF­alpha  system  inpsychiatric disorders. Fortschr Neurol Psychiatr.2009;77:334–45.
  • 82. Ramamoorthy S, Ramamoorthy JD,Prasad PD, Bhat GK, Mahesh VB, Leibach FH et al.. Regulation  of  the  human  serotonin  transporter  by  interleukin­1  beta.  Biochem  Biophys  Res  Commun.  1995;216:560­7.
  • 83. Catena­Dell'Osso M, Rotella F, Dell'Osso A, Fagiolini A, Marazziti D. Inflammation,serotonin and  major depression. Curr Drug Targets.2013.14;571–7.
  • 84. Shelton RC, Miller AH. Inflammation in depression: is adiposity a cause? Dialogues Clin Neurosci.  2011;13:41­53.
  • 85. Ritter  C,  Miranda  AS,  Giombelli  VR,  Tomasi  CD,  Comim  CM,  Teixeira  AL  et  al..  Brain­derived  neurotrophic factor plasma levels are associated with mortality in critically ill patients even in the  absence of brain injury. Crit Care. 2012;16:R234.
  • 86. Sen  S,  Duman  R,  Sanacora  G. Serum  brain­derived  neurotrophic  factor,  depression,  and  antidepressantmedications: meta­analyses and implications. Biol Psychiatry.2008;64:527­32.
  • 87. Kerman IA. New insights into BDNF signaling: relevance to major depression and antidepressant  action. Am J Psychiatry.2012;169:1137­40.
  • 88. Kimpton J. The brain derived neurotrophic factorand influences of stress in depression; Psychiatr  Danub.2012;24(Suppl 1):S169–71.
  • 89. Bilbo SD, Barrientos RM, Eads AS, Northcutt A, Watkins LR, Rudy JW et al. Early­life infection leads  to  altered  BDNF  and  IL­1beta  mRNA  expression  in  rat  hippocampus  following  learning  in  adulthood. Brain Behav Immun. 2008;22:451­5.
  • 90. Réus  GZ,  Dos  Santos  MA,  Abelaira  HM,  Ribeiro  KF,  Petronilho  F,  Vuolo  F  et  al..  Imipramine  reverses alterations in cytokines and BDNF levels induced by maternal deprivation in adult rats.  Behav Brain Res. 2013;242:40­6.
  • 91. Soiampornkul R, Tong L, Thangnipon W, Balazs R, Cotman CW. Interleukin­1beta interferes with  signal transduction induced by neurotrophin­3 in cortical neurons. Brain Res. 2008;1188:189­97.
  • 92. Leonard  BE, Myint  A.  The  psychoneuroimmunology  of  depression.  Hum  Psychopharmacol. 2009;24:165­75.
  • 93. Kalinski H. Regulation of immune responses by prostaglandin E2. J Immunol.2012;188:21­8.