Gülce Naz YAZICI, Seren Gülşen GÜRGEN, Mukadder SUNAR, Ali CANSU

Valproik Asit Uygulamasının Embriyo İmplantasyon Bölgesinde Vazoaktif İntestinal Peptid ve Siklooksijenaz-2 Aktivitesi Üzerine Etkisi

Amaç: Epilepsi, günümüzde milyonlarca kişiyi etkileyen elektrokimyasal bir beyin fonksiyonu bozukluğudur. Epilepsi hastalığı, yapılan çalışmalarla kadın ve erkeklerde yüksek üreme bozukluğu prevalansı ile ilişkilendirilmiştir. Uzun süre tedavi gerektiren bu hastalık için sıklıkla reçete edilen bir antiepileptik ilaç olan valproik asitin, ovaryumda ergenlik öncesinden yetişkinliğe kadar apoptotik etkilere ve folikülogenez bozukluğuna neden olarak üremeyi olumsuz etkilediği bilinmektedir. Çalışmamızın amacı valproik asit (VPA) uygulanan sıçanlarda embriyo implantasyonunda siklooksijenaz-2 (COX-2) ve vasoaktif intestinal peptid (VIP) moleküllerinin implantasyon döneminde dağılımının araştırılmasıdır. Yöntemler: 20 adet dişi sıçan iki gruba randomize olarak bölünerek, 1. Grup Kontrol, 2. Grup VPA Grubu olarak belirlendi. 1. Gruba; 90 gün boyunca salin solusyonu intraperitoneal olarak iki doz şeklinde uygulandı. 2. Gruba ise 90 gün boyunca 300 mg/kg/gün VPA intraperitoneal olarak iki doz şeklinde uygulandı. Denekler kontrollü olarak erkek sıçanlarla çiftleştirildi; çiftleşme günü 0. Gün kabul edildi ve 7. Günde denekler yüksek doz anestezi altında feda edilerek uterus implantasyon bölgesi dokuları çıkartıldı. Dokulara, immünohistokimyasal değerlendirme yapılarak bulgular istatistiksel verilerle karşılaştırıldı. Bulgular: Çalışmamızda, COX-2 primer antikoru ile yapılan immünohistokimyasal işaretlemede 7. Gün kontrol grubuna ait kesitlerde, desidua, embriyonun trofoektodermi ve uterus bez epitelinde, kuvvetli bir immünreaksiyon izlenirken; 7. Gün VPA grubuna ait kesitlerde COX-2 antikoru ile yapılan işaretlemesinde ise, immünreaksiyonun aynı bölgelerde zayıf tutulumda olduğu izlendi. VIP primer antikoru ile yapılan immünohistokimyasal işaretlemede 7. Gün kontrol grubuna ait kesitlerde, desiduada zayıftan ortaya değişen kuvvette immünreaksiyon gözlemlenirken, embriyonun trofoektoderminde orta kuvvette, uterus bez epitelinde ise zayıf – orta kuvvette immünreaksiyon ayırt edildi. 7. Gün VPA grubuna ait kesitlerin VIP antikoru ile yapılan işaretlemesinde ise, desiduada, embriyonun trofoektodermi ve uterus bez epitelinde negatiften zayıfa değişen immünreaksiyon gözlemlendi. Sonuç: Çalışmamızda yaptığımız immünohistokimyasal değerlendirme ve destekleyici istatistiksel veriler ışığında; VPA ’nın uzun süre kullanımının gebelik sürecinde COX-2 ve VIP ’nin ifadelenmesini azalttığı; bu azalmanın da embriyo implantasyonunu ve dolayısıyla gebeliğin ilerlemesini olumsuz yönde etkileyerek risk oluşturabileceği kanısına varılmıştır.

Anahtar Kelimeler:

Epilepsi, İmplantasyon, VPA

PDF

___

1. Iliescu C , T arta-Arsene O, Craiu D. Valproic acid, polycystic ovary syndrome and the adolescent with epilepsy. Farmacia. 2017; 65: 1-4.
2. Death, AK, Kristine CY, McGrath DJ, et al. Valproate is an anti-androgen and anti-progestin. Steroids. 2005; 70: 946-53.
3. Morrell MJ. Reproductive and metabolic disorders in women with epilepsy. Epilepsia. 2003; 44: 11–20.
4. Bilo L, Meo R, Nappi C. Reproductive endocrine disorders in women with primary generalized epilepsy. Epilepsia. 1988; 29: 612–9.
5. Rattya J, Turkka J, Pakarinen AJ, et al. Reproductive effects of valproate, carbamazepine, and oxcarbazepine in men with epilepsy. Neurology. 2001; 56: 31–6.
6. Sveberg RL, Tauboll E, Berner A, et al. Morphological changes in the testis after longterm valproate treatment in male Wistar rats. Seizure. 2001; 10: 559– 65.
7. Cansu A, Giray SG, Serdaroglu A, et al. Effects of chronic treatment with valproate and oxcarbazepine on ovarian folliculogenesis in rats. Epilepsia. 2008; 49: 1192–1201.
8. Cansu A, Erdogan D, Serdaroglu A, et al. Histologic and morphologic effects of valproic acid and oxcarbazepine on rat uterine and ovarian cells. Epilepsia. 2010; 51: 98- 107.
9. Gurgen SG, E rdogan D, C oskun Z K, et a l. The e ffect of valproic acid and oxcarbazepine on the distribution of adhesion molecules in embryo implantation. Toxicology. 2012; 292: 71-7.
10. Parr MB, Parr EL. The implantation reaction, Biology of the Uterus. Plenum. 1989; 233–77.
11. Lim H , P aria B C, D as S K, et al. Multiple female reproductive failures in cyclooxygenase 2-deficient mice. Cell. 1997; 91: 197-208.
12. Chen JJ, Wang Y, Meng X, et al. MRP4 regulates ENaCdependent CREB/COX-2/PGE2 signaling during embryo implantation. Oncotarget. 2017; 8: 78520.
13. Paparini DE, Choudhury RH, Vota DM, et al. Vasoactive intestinal peptide shapes first‐trimester placenta trophoblast, vascular, and immune cell cooperation. Br J Pharmacol. 2019; 176: 964-80.
14. Ganea D, Hooper KM, Kong W. The neuropeptide vasoactive intestinal peptide: Direct effects on immune cells and involvement in inflammatory and autoimmune diseases. Acta Physiol. 2015; 213: 442–52.
15. Marzioni D, Fiore G, Giordano A, et al. Placental expression of substance P and vasoactive intestinal peptide: evidence for a local effect on hormone release. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 2378–83.
16. Bilo L, Meo R, Nappi C, et al. Reproductive endocrine disorders in women with primary generalized epilepsy. Epilepsia. 1988; 29: 612–9.
17. Peterson GM, Naunton M. Valproate: a simple chemical with so much to offer. J Clin Pharm Ther. 2005; 30: 417–21.
18. Isojarvi JIT, Tauboll E, Herzog AG. Effect of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function in individuals with epilepsy. CNS Drugs. 2005; 19: 207–23.
19. Gregoraszczuk E , W ójtowicz A K, T auboll E , et a l. Valproate-induced alterations in testosterone, estradiol and progesterone secretion from porcine follicular cells isolated from small-and medium-sized ovarian follicles. Seizure. 2000; 9: 480-85.
20. Death AK, McGrath KC, Handelsman DJ. Valproate is an anti-androgen and anti-progestin. Steroids. 2005; 70: 946-53.
21. Cansu A , S erdaroglu A, C amurdan O , et a l. T he evaluation of thyroid functions, thyroid antibodies, and thyroid volumes in children with epilepsy during shortterm administration of oxcarbazepine and valproate. Epilepsia. 2006; 47: 1855–59.
22. Kuo CY, Liu YH, Chou IJ, et al. Shifting valproic acid to Levetiracetam in women of childbearing age with epilepsy: a retrospective investigation and review of the literature. Front Neurol. 2020; 11: 330.
23. Chakraborty C, Gleeson LM, McKinnon T, et al. Regulation of human trophoblast migration and invasiveness. Can J Physiol Pharmacol. 2002; 80: 116–24.
24. Welsh AO, Enders AC. Occlusion and reformation of the rat uterine lumen during pregnancy. Am J Anat. 1983; 167: 463–77.
25. Abrahamsohn PA, Zorn TMT. Implantation and decidualization in rodents. J Exp Zool. 1993; 266: 603–28.
26. Song Y, Zhou F, Tan X, et al. Bushen Huoxue recipe attenuates early pregnancy loss via activating endometrial COX2-PGE2 angiogenic signaling in mice. BMC Complem Altern M. 2021; 21: 1-15.
27. Yu X, Gao C, Dai C, et al. Endometrial injury increases expression of hypoxia-inducible factor and angiogenesis in the endometrium of women with recurrent implantation failure. Reprod BioMed Online. 2019; 38: 761–7.
28. Groom KM, David AL. The role of aspirin, heparin, and other interventions in the prevention and treatment of fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218: 829–40.
29. Matsumoto H, Ma WG, Daikoku T, et al. Cyclooxygenase-2 differentially directs uterine angiogenesis during implantation in mice. J Biol Chem. 2002; 277: 29260-67.
30. Gallino L, Hauk V, Fernández L, et al. VIP Promotes Recruitment of Tregs to the Uterine–Placental Interface During the Peri-Implantation Period to Sustain a Tolerogenic Microenvironment. Front Immunol. 2020; 10: 2907.