Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olgularında günde tek ve iki kez uygulanan yavaş salınımlı teofilinlerin farmakokinetiği

Çalışmamızda KOAH'lı olgularda günde tek doz alınan ultra yavaş salınımlı teofilin preparatı (UYST) ile günde iki kez alınan yavaş salınımlı teofilinin (YST) farmakokinetiğini karşılaştırmayı amaçladık. Hastaneye yatırılarak izlenen ve sigarayı bırakmış olan 12 stabil dönemdeki KOAH'lı olgunun 10'u çalışmanın her iki ilaç uygulanım fazını tamamladı. Çalışma öncesi 15 günlük süreçte teofilin içeren hiçbir ilaç kullanmayan olgulara boylarına göre ideal kiloları hesaplanarak, 10-13 mg/kg dozunda olacak şekilde teofilin günde bir kez saat 20:00'de UYST kapsülü ile verildi. İlacın 3. gün alımından 12 saat sonra plazma düzeyi bakılarak, konsantrasyonu 10-20 µg/mL arasında ise aynı dozda devam edilip 5. gün, değilse doz ayarlaması yapılarak 8. gün ilaç alımından hemen önce (to) ve alımından 4-8-12-16-20-24 saat sonra plazma düzeyleri ölçüldü. Aynı uygulama ilaca en az 3 gün ara verildikten sonra günde 2 kez saat 08:00 ve 20:00'de verilen YST için de tekrarlandı. UYST için saptanan teofilin maksimal konsantrasyonu Cmax (15.5 ± 1.5 µg/mL), minimal konsantrasyonu Cmin (9.9 ± 1.1 µg/mL), Cmax'a ulaştığı saat Tmax (12.8 ± 1.9 saat) ve olgulardaki fluktuasyon yüzdesi %fluk. (%60.2 ± 9.1) ile YST için saptanan Cmax (15.6 ± 2.3 µg/mL), Cmin (10.3 ± 1.9 µg/mL), Tmax (10.4 ± 1.9 saat) ve %fluk (%77.9 ± 23.9) arası istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p> 0.05). Yine her iki preparatın 4 saat ara ile alınan plazma düzeyleri karşılaştırıldığında eş saatler arası anlamlı fark saptanmadı (p> 0.05). Sonuç olarak, 1. Her iki ilacın da minimum ve maksimum plazma konsantrasyonlarında terapötik aralıkta olduğu, 2. Fluktuasyonların %100'ün altında olması nedeniyle uygulanan doz ve intervalde kullanılabilir olduğu, 3. Yan etki sıklığı ve şiddeti arasında fark olmadığı saptandı. Uzun süreli tedavi alacak KOAH'lı olguların günde tek kez uygulanan teofilin preparatına iyi uyum sağlayacağı düşünüldü.

The pharmacokinetic study of once and twice daily dosing of new controlled release theophylline products in COPD

The aim of this study was to compare the pharmacokinetic properties of ultrasustained release theophylline product USRT with another sustained release theophylline product SRT on patients with stable COPD. USRT was given once a day (at 8 pm) and SRT was given twice a day (at 8 am and 8 pm). Although twelve ex-smoker patients were admitted to the study, only ten of them were able to complete both of the two part of the research. None of the patients have used any medication containing theophylline for two weeks before the study. The dose of theophylline which should be given to the patients was calculated from the ideal patient body weight (10-13 mg anhydrous theophylline/kg day). In the first part of the study, approximately 12 hours after 3rd dose of USRT (day 4 , 8 am) the plasma level of theophylline (PLT) was checked and if necessary the dose change was made on 4th day. According the dose adjustment, either of the 5th or 8th day the PLT's were evaluated by drawing blood samples immediately before the dose (to) and the 4 h, 8 h, 12 h, 16 h, 20 h and 24 h after the first dose. The same procedure was repeated for SRT at least 72 hours after the withdrawal of USRT. We could not find any significant difference between the maximal PLT; Cmax (15.5 ± 1.5 µg/mL), minimal PLT Cmin (9.9 ± 1.1 µg/mL), time to reach peak PLT; Tmax (12.8 ± 1.9 hours), mean fluctuations (60.2 ± 9.1%) for USRT with Cmax (15.6 ± 2.3 µg/mL), Cmin (10.3 ± 1.9 µg/mL), Tmax (10.4 ± 1.9 hours) and mean fluctuation (77.9 ± 23.9%) for SRT (p> 0.05). When we compared mean PLT of each drug for the same hours we could not observed any significant difference either (p> 0.05). As a result we noted that minimal and maximal PLT of the both of the drugs were in therapeutic range and mean fluctuations of both drugs were less than 100%. Therefore dosing intervals were acceptable for the administration of both drugs. There was not a difference between the side effects of products. We concluded that COPD patients who will use theophylline products in long term could as well tolerate and benefit from ultra-sustained release theophylline products used once a day.

PDF

___

1. Aubier M, Barnes PJ. Theophylline and phosphodiesterase inhibitors. Eur Respir J 1995; 8: 347-8.
2. Sullivan P, Bekir S. Jaffar Z, Page C, Jeffery P, Costello. Anti-inflammatory effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet 1994; 343(23): 1006-8.
3. Barnes PJ, Pauwels RA. Theophylline in the management of asthma: time for reappraisal? Eur Respir J 1994; 7:579-91.
4. Kidney J, Dominquez M, Taylor PM, Rose M, Chung KF, Barnes PJ. Immunomodulation by theophylline in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1907-14.
5. Witek TJ, Schachter EN. Theophylline and other methylxanthines, in Pharmacology and Therapeutics in Respiratory Care. Philadelphia: WB Saunders Company, 1994: 183-206.
6. Fagerström P, Mellstrand T, Svedmyr N. Absorbtion of theophylline from conventional and sustained release tablete, Int J Clin Pharm Ther Tox 1981;19: 131.
7. Weinberger M, Hendeles L, Bighley L. The relation of product formulation to absorbtion of oral theophylline. New Engl J Med 1978; 299: 852-7.
8. Sommers DEK, Wyk MV, Meyer EC, Snyman JR, Moncrieff J. The absorbtion characteristics of six sustained release theophylline preparations. S Afr Med J 1992; 81: 20-2.
9. Mairesse M, Dubors A, Maton JP, Minette P, Lefebure P, Coffiner M, Maes P.A multicentre pharmacokinetic study of once and twice daily dosing of a new controlled release theophylline. Acta Therapeutica 1991; 17:95-117.
10. Rieder H, Kaplan E, Schneider B, Coffiner M. Theophylline in the treatment of obstructive lung disease. Acta Theurapeutica 1991; 17: 11-26.
11. Ruff F, Houin G. Pharmacokinetic study of Xanthium in healthy volunteers. Acta Therapeutica 1991; 17: 53-79.
12. Dargent F, Yernault JC. Study of tolerance of Theo-1 in patients with airway obstruction. Acta Therapeutica 1991; 17:23-35.
13. Van Den Brande P, Verhelst F, Demedts M, Tjandramega TB, Nys J. Once-daily dosing a nem ultrasustained release theophylline preparation. Acta Therapeutica 1991; 17:37-52.
14. Kisicki JC, Hulje JD. An evaluation of the effect of food on the bioavailability of Theo-1. Acta Therapeutica 1991; 17:81-93.
15. Çobanlı B, Tulunay C, Yazıcı N. Uzun etkili teofilinlerin kronik obstrüktif akciğer hastalığı olanlarda kullanımı. TÜSAD XVII. Ulusal Kongresi, 25-29 Eylül 1989 İzmir, Solunum 14: 64-75.
16. Umut S, Gürocak B, Yıldırım N, Erturan S, Önal S, Coşkun Y, Yenel F. Kronik obstruktif akciğer hastalığında oral uzun etkili leofilinin bronş genişletici etkisi. TÜSAD XVII. Ulusal Kongresi, 25-29 Eylül 1989 İzmir, Solunum 14: 76-9.
17. Önal A, Aktoğlu S, Tuksavul F, Aydoğdu A, Güçlü SZ. Sürekli salınan teofilin preparatlarının serum teofilin-zaman eğrisi. TÜSAD XXIV. Ulusal Kongresi 8-11 Haziran 1997 İstanbul, p:60.
18. Jonkman JHG, Upton R. Pharmacokinetic drug interaction with theophylline. Clinical Pharmacokinetics 1984; 9: 309-34.