Leman Damla KOTAN GEDİK, Erdal EREN, İhsan TURAN, Eda MENGEN, Bilgin YÜKSEL, Ali Kemal TOPALOĞLU

İdiyopatik Hipogonadotropik Hipogonadizme Neden Olan GNRH1 c.99delA Delesyonunun Klinik ve Genetik İncelemesi

GNRH1, gonadotropin salgılatıcı hormon ailesinin üyesi olan bir preprohormonu kodlamaktadır ve idiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm (IHH) hastalık modeli için nedensel genler arasındadır. Bugüne kadar hastalıkla ilişkili olarak GNRH1’de oldukça sınırlı sayıda mutasyon bildirilmesine rağmen, homozigot c.99delA delesyonu farklı etnik kökenlere sahip IHH’li ailelerde tekrarlayan şekilde raporlanmıştır. Bu çalışmada, GNRH1 c.99delA mutasyonu taşıyan IHH tanılı üç bağımsız aileden toplam dört hastada ayrıntılı genetik ve klinik inceleme amaçlanmıştır. Bu ailelerdeki her üç proband da IHH’nin klinik olarak en ağır manifestasyonu sayılan inmemiş testis/mikropenis ile başvurmuştur. GNRH1 mutasyonunu komşulayan homozigot segmentlerin her üç ailede de farklı olması mutasyonun ortak bir atadan kalıtılmış (founder mutation) olmak yerine, mutasyona eğilimli bir bölge (mutational hotspot) nedeniyle oluşmuş olduğunu düşündürmektedir. GNRH1 homozigot mutasyonları IHH için halen nadir görülen nedenlerden biri olmasına rağmen hastalarda nedensel GNRH1 taraması yapılırken c.99delA mutasyonu öncelikli bakılması gereken noktaların başında gelmektedir.

Anahtar Kelimeler:

GNRH1, idiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm, delesyon, çerçeve kayması mutasyonu

PDF

___

[1] Topaloglu, A.K. (2010). Update on the Genetics of Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism, J Clin Res Pediatr Endocrinol, 9, 113-122.
[2] Chan, Y.M. (2011). A needle in a haystack: mutations in GNRH1 as a rare cause of isolated GnRH deficiency, Mol Cell Endocrinol, 346, 51-56.
[3] Bouligand, J., Ghervan, C., Tello, J.A., Brailly-Tabard, S., Salenave, S., Chanson, P., Lombes, M., Millar, R.P., Guiochon-Mantel, A., Young, J. (209). Isolated familial hypogonadotropic hypogonadism and a GNRH1 mutation, N Engl J Med, 360, 2742-2748.
[4] Chan, Y.M., de Guillebon, A., Lang-Muritano, M., Plummer, L., Cerrato, F., Tsiaras, S., Gaspert, A., Lavoie, H.B., Wu, C.H., Crowley, Jr. W.F., Amory, J.K., Pitteloud, N., Seminara, S.B. (2009). GNRH1 mutations in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, Proc Natl Acad Sci U S A, 106, 11703-11708.
[5] Maione, L., Albarel, F., Bouchard, P., Gallant, M., Flanagan, C.A., Bobe, R., Cohen-Tannoudji, J., Pivonello, R., Colao, A., Brue, T., Millar, R.P., Lombes, M., Young, J., Guiochon-Mantel, A., Bouligand, J. (2013). R31C GNRH1 mutation and congenital hypogonadotropic hypogonadism, PLoS One, 8, e69616.
[6] Bouligand, J., Ghervan, C., Trabado, S., Brailly-Tabard, S., Guiochon-Mantel, A., Young, J. (2010). Genetics defects in GNRH1: a paradigm of hypothalamic congenital gonadotropin deficiency, Brain Res, 1364, 3-9.
[7] Mengen, E., Tunc, S., Kotan, L.D., Nalbantoglu, O., Demir, K., Gurbuz, F., Turan, I., Seker, G., Yuksel, B., Topaloglu, A.K. (2016). Complete Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism due to Homozygous GNRH1 Mutations in the Mutational Hot Spots in the Region Encoding the Decapeptide, Horm Res Paediatr, 85, 107-111.
[8] Beranova, M., Oliveira, L.M., Bedecarrats, G.Y., Schipani, E., Vallejo, M., Ammini, A.C., Quintos, J.B., Hall, J.E., Martin, K.A., Hayes, J.F., Pitteloud, N., Kaiser, U.B., Crowley, Jr.W.F., Seminara, S.B. (2001). Prevalence, phenotypic spectrum, and modes of inheritance of gonadotropin-releasing hormone receptor mutations in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, J Clin Endocrinol Metab, 86, 1580-1588.
[9] Kopanos, C., Tsiolkas, V., Kouris, A., Chapple, C.E., Albarca Aguilera, M., Meyer, R., Massouras, A. (2018). VarSome: The Human Genomic Variant Search Engine, Bioinformatics, DOI 10.1093/bioinformatics/bty897.
[10] Gupta, A., Singh, T.R. SHIFT: server for hidden stops analysis in frame-shifted translation, BMC research notes, 6, 68.
[11] Seligmann, H., Pollock, D.D. (2004). The ambush hypothesis: hidden stop codons prevent off-frame gene reading, DNA Cell Biol, 23, 701-705.
[12] Singh, T.R. (2013). Mitochondrial Genomes and Frameshift Mutations: Hidden Stop Codons, their Functional Consequences and Disease Associations, Journal of Clinical & Medical Genomics, 1.
[13] Singh, T.R., Pardasani, K.R. (2009). Ambush hypothesis revisited: Evidences for phylogenetic trends, Comput Biol Chem, 33, 239-244.
[14] Holbrook, J.A., Neu-Yilik, G., Hentze, M.W., Kulozik, A.E. (2004). Nonsense-mediated decay approaches the clinic, Nat Genet, 36, 801-808.
[15] Richards, S., Aziz, N., Bale, S., Bick, D., Das, S., Gastier-Foster, J., Grody, W.W., Hegde, M., Lyon, E. Spector, E., Voelkerding, K., Rehm, H.L., A.L.Q.A. Committee, (2015). Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology, Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 17, 405-424.
[16] Charoute, H., Bakhchane, A., Benrahma, H., Romdhane, L., Gabi, K., Rouba, H., Fakiri, M., Abdelhak, S., Lenaers, G., Barakat, A. (2015). Mediterranean Founder Mutation Database (MFMD): Taking Advantage from Founder Mutations in Genetics Diagnosis, Genetic Diversity and Migration History of the Mediterranean Population, Hum Mutat, 36, E2441-2453.
[17] Botstein, D., Risch, N. (2003). Discovering genotypes underlying human phenotypes: past successes for mendelian disease, future approaches for complex disease, Nat Genet, 33 Suppl, 228-237.
[18] Wakeling, M.N., Laver, T.W., Wright, C.F., De Franco, E., Stals, K.L., Patch, A.M., Hattersley, A.T., Flanagan, S.E., Ellard, S., D.D.D. Study. (2019). Correction: Homozygosity mapping provides supporting evidence of pathogenicity in recessive Mendelian disease, Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 21, 766.
[19] Rogozin, I.B., Pavlov, Y.I. (2003). Theoretical analysis of mutation hotspots and their DNA sequence context specificity, Mutat Res, 544, 65-85.