Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi

Bu çalışmada, PEG ile konjuge edilmiş TAT türevi peptit (G2RQR3QR3G2S) bazlı doksorubisin (DOX) taşıyıcı sisteminin geliştirilmesi ve taşıyıcı sistemin ilaç salım, kendiliğinden düzenlenme ve stabilite özelliklerinin incelenmesi amaçlanmıştır. mPEG-peptit-oksim-DOX olarak isimlendirilen ilaç taşıyıcı sisteminin hazırlanmasında moleküler ağırlığı 1900 Da olan metoksipolietilen glikol (mPEG) kullanılmıştır ve DOX, taşıyıcı moleküllere asit parçalanabilir oksim bağı ile bağlanmıştır. Peptidin, taşıyıcı sistemin fizikokimyasal ve DOX salım özelliklerine etkisini değerlendirmek için peptit içermeyen kontrol ilaç taşıyıcı sistemi de (mPEG-oksim-DOX) sentezlenmiştir. mPEG-oksim-DOX, 54 h sonunda pH 5,0 ve pH 7,4’te sırasıyla yaklaşık % 68 ve % 28 DOX salımı ile pH programlı bir DOX salımı sergilemiştir. Diğer taraftan, mPEG-peptit-oksim-DOX için her iki pH değerinde de oldukça düşük DOX salımı (% ~10-15) elde edilmiştir. Bu davranışın nedeni DOX ile peptit arasındaki muhtemel etkileşimler olarak öngörülmüştür. mPEG-oksim-DOX’in başlangıçtaki medyan boyut değeri (D50) pH’tan bağımsız, ~24 nm olarak ölçülmüştür. Buna karşın, mPEG-peptit-oksim-DOX için, peptit dizinindeki arjininler arasındaki itme kuvvetleri nedeniyle, oldukça düşük D50 değerleri (pH 5,0 ve pH 7,4 için sırasıyla ~3 nm and ~6 nm) elde edilmiştir. Her iki ilaç taşıyıcı sisteminin boyutları fizyolojik koşullarda 1 gün boyunca inkübasyon sonunda artma eğilimi göstermiş ve mPEG-peptit-oksim-DOX ve mPEG-oksim-DOX sistemlerinin stabilitesini artırmak için daha uzun PEG zincirlerinin kulllanılmasının gerekli olduğu öngörülmüştür.

Anahtar Kelimeler:

TAT türevi peptit, ilaç taşıyıcı sistemleri, kendiliğinden düzenlenme, doksorubisin, PEG

PDF

___

Brigger I., Dubernet C., Couvreur P., Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis, Adv. Drug Deliv. Rev., 64, 24-36, 2012.
Yin Q., Shen J., Zhang Z., Yu H., Li Y., Reversal of multidrug resistance by stimuli-responsive drug delivery systems for therapy of tumor, Adv. Drug Deliv. Rev., 65 (13-14), 1699-1715, 2013.
Sun T., Zhang Y.S., Pang B., Hyun D.C., Yang M., Xia Y., Engineered nanoparticles for drug delivery in cancer therapy, Angew. Chem. Int. Ed., 53 (46), 12320-12364, 2014.
Daglioglu C., Enhancing tumor cell response to multidrug resistance with pH-sensitive quercetin and doxorubicin conjugated multifunctional nanoparticles, Colloids Surf., B, 156, 175-185, 2017.
Mihanfar A., Aghazadeh Attari J., Mohebbi I., Majidinia M., Kaviani M., Yousefi M., Yousefi B., Ovarian cancer stem cell: A potential therapeutic target for overcoming multidrug resistance, J. Cell. Physiol., 234 (4), 3238-3253, 2019.
Han M., Diao Y.Y., Jiang H.L., Ying X.Y., Chen D.W., Liang W.Q., Gao J.Q., Molecular mechanism study of chemosensitization of doxorubicin-resistant human myelogenous leukemia cells induced by a composite polymer micelle, Int. J. Pharm., 420 (2), 404-411, 2011.
Zhou M., Zhang X., Xie J., Qi R., Lu H., Leporatti S., Chen J., Hu Y., pH-sensitive poly(β-amino ester)s nanocarriers facilitate the inhibition of drug resistance in breast cancer cells, Nanomaterials, 8 (11), 952, 2018.
Schmaljohann D., Thermo-and pH-responsive polymers in drug delivery, Adv. Drug Deliv. Rev., 58 (15), 1655-1670, 2006.
Mura S., Nicolas J., Couvreur P., Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery, Nat. Mater., 12 (11), 991, 2013.
Kanamala M., Wilson W.R., Yang M., Palmer B.D., Wu Z., Mechanisms and biomaterials in pH-responsive tumour targeted drug delivery: A review, Biomaterials, 85, 152-167, 2016.
Liu J., Huang Y., Kumar A., Tan A., Jin S., Mozhi A., Liang X.-J., pH-sensitive nano-systems for drug delivery in cancer therapy, Biotechnol. Adv., 32 (4), 693-710, 2014.
Liu Y., Wang W., Yang J., Zhou C., Sun J., pH-sensitive polymeric micelles triggered drug release for extracellular and intracellular drug targeting delivery, Asian J. Pharm. Sci., 8 (3), 159-167, 2013.
Tang H., Zhao W., Yu J., Li Y., Zhao C., Recent development of pH-responsive polymers for cancer nanomedicine, Molecules, 24 (1), 4, 2019.
Qiu L., Qiao M., Chen Q., Tian C., Long M., Wang M., Li Z., Hu W., Li G., Cheng L., Enhanced effect of pH-sensitive mixed copolymer micelles for overcoming multidrug resistance of doxorubicin, Biomaterials, 35 (37), 9877-9887, 2014.
Shi Q., Zhang L., Liu M., Zhang X., Zhang X., Xu X., Chen S., Li X., Zhang J., Reversion of multidrug resistance by a pH-responsive cyclodextrin-derived nanomedicine in drug resistant cancer cells, Biomaterials, 67, 169-182, 2015.
Zhang J., Zhao X., Chen Q., Yin X., Xin X., Li K., Qiao M., Hu H., Chen D., Zhao X., Systematic evaluation of multifunctional paclitaxel-loaded polymeric mixed micelles as a potential anticancer remedy to overcome multidrug resistance, Acta Biomater., 50, 381-395, 2017.
Dominska M., Dykxhoorn D.M., Breaking down the barriers: siRNA delivery and endosome escape, J. Cell Sci., 123 (8), 1183-1189, 2010.
Degors I.M., Wang C., Rehman Z.U., Zuhorn I.S., Carriers break barriers in drug delivery: Endocytosis and endosomal escape of gene delivery vectors, Acc. Chem. Res., 2019.
Ni R., Feng R., Chau Y., Synthetic approaches for nucleic acid delivery: Choosing the right carriers, Life, 9 (3), 59, 2019.
Li Z., Wang M., Xie M., Shen H., Shen S., Wang X., Guo X., Yao M., Jin Y., The role of endosome evasion bypass in the reversal of multidrug resistance by lipid/nanoparticle assemblies, J. Mater. Chem. B, 1 (10), 1466-1474, 2013.
Liang J.F., Yang V.C., Synthesis of doxorubicin-peptide conjugate with multidrug resistant tumor cell killing activity, Bioorg. Med. Chem. Lett., 15 (22), 5071-5075, 2005.
Şen-Çağlar G.P., Yalçın S., Gündüz U., Synthesis and cytoxicity of a TAT peptide-doxorubicin conjugate for breast cancer treatment, J. Drug Des. Res., 2 (1), 1007, 2015.
Böhmová E., Machova D., Pechar M., Pola R., Venclíková K., Janoušková O., Etrych T., Cell-penetrating peptides: A useful tool for the delivery of various cargoes Into cells, Physiol. Res., 67, S267-S279, 2018.
Top A., Zhong S., Yan C., Roberts C.J., Pochan D.J., Kiick K.L., Controlling assembly of helical polypeptides via PEGylation strategies, Soft Matter, 7 (20), 9758-9766, 2011.
Lin Y.S., Hlady V., Gölander C.G., The surface density gradient of grafted poly (ethylene glycol): Preparation, characterization and protein adsorption, Colloids Surf., B, 3 (1-2), 49-62, 1994.
Lele B., Kulkarni M., Single step room temperature oxidation of poly (ethylene glycol) to poly (oxyethylene)‐dicarboxylic acid, J. Appl. Polym. Sci., 70 (5), 883-890, 1998.
Şentürk N., Top A., PEG-peptide conjugate containing cathepsin B degradation unit as a doxorubicin carrier system, Turk. J. Chem., 42 (2), 385-400, 2018.
Lamiable A., Thévenet P., Rey J., Vavrusa M., Derreumaux P., Tufféry P., PEP-FOLD3: Faster de novo structure prediction for linear peptides in solution and in complex, Nucleic Acids Res., 44 (W1), W449-W454, 2016.
Kong J., Yu S., Fourier transform infrared spectroscopic analysis of protein secondary structures, Acta Biochim. Biophys. Sin., 39 (8), 549-559, 2007.
Bhagwat N., Kiick K.L., Polymer–peptide templates for controlling electronic interactions of organic chromophores, J. Mater. Chem. C, 1 (32), 4836-4845, 2013.
Top A., Roberts C.J., Kiick K.L., Conformational and aggregation properties of a PEGylated alanine-rich polypeptide, Biomacromolecules, 12 (6), 2184-2192, 2011.
Zhang Y., Yang C., Wang W., Liu J., Liu Q., Huang F., Chu L., Gao H., Li C., Kong D., Co-delivery of doxorubicin and curcumin by pH-sensitive prodrug nanoparticle for combination therapy of cancer, Sci. Rep., 6, 21225, 2016.
Balcı B., Top A., PEG and PEG-peptide based doxorubicin delivery systems containing hydrazone bond, J. Polym. Res., 25 (4), 104, 2018.
Shalbafan M., Rezaei Behbehani G., Ghasemzadeh H., Study of interaction of human serum albumin with doxorubicin (anti-cancer drug) by docking simulation, Chem. Methodol., 3 (3, pp. 276-391), 348-353, 2019.
Sanli S., Altun Y., Guven G., Solvent effects on pKa values of some anticancer agents in acetonitrile-water binary mixtures, J. Chem. Eng. Data, 59 (12), 4015-4020, 2014.