Şebnem YILDIRIMCAN KADIÇEŞME, Fatih KARA, Yasemen ADALI, Özlem ÖNEN, Uğur AYDIN

Ratlarda Rottlerin’in Otofaji Üzerine Etkili Doz Düzeyinin Araştırılması

Amaç: Otofaji, hücresel homeostazda rol oynayan fizyolojik bir süreçtir. Bununla birlikte, otofajik anomaliler kanser, nörodejeneratif hastalıklar ve kardiyovasküler hastalıklar gibi birçok patolojik durumla ilişkilidir. Rottlerin, otofajinin hastalıklarla ilişkisini değerlendirmek için kullanılabilecek ve tedavi stratejilerinde uygulanabilecek önemli bir otofaji aktivatörüdür. Ancak literatürde sıçanlarda otofajinin aktive edilmesinde bu molekülün dozları ile ilgili herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmanın amacı, Rottlerin’in sıçanlarda otofaji üzerindeki etkili doz düzeyinin araştırılmasıdır.Yöntemler: Yirmi dört rat, her biri altı rat içeren dört gruba ayrıldı. Grup I'e (kontrol grubu) Rottlerin’in çözücüsü (DMSO) verildi. Grup II, III ve IV’e, sırasıyla, 0,5, 2 ve 4 mg/kg Rottlerin intraperitoneal olarak uygulandı. Ratların kalp dokuları otofajik vakuol, LC3B seviyeleri ve anti-LC3B boyanma paterni açısından incelendi. Ayrıca, kan örneklerinde LC3B seviyeleri ölçüldü.Bulgular: Kalp dokularında otofajik vakuol, LC3B düzeyleri ve anti-LC3B boyanma paternleri açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık yoktu. Rottlerin dozu arttıkça, serum LC3B seviyelerinde artış eğilimi gözlendi; ancak, farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı değildi.Sonuçlar: Sonuç olarak, bu çalışmanın bulgularına göre, ratlarda Rottlerin kullanılarak kalp dokusunda otofajiyi aktive etmek için mevcut dozların ve/veya uygulama süresinin artırılması gerektiği görülmektedir. Bununla birlikte, serum sonuçları, farklı dokularda otofajik aktivitenin artmış olabileceğini göstermektedir.

PDF

___

1. Al-Bari MAA, Xu P. Molecular regulation of autophagy machinery by mTOR-dependent and - independent pathways. Ann N Y Acad Sci. 2020; 1467: 3-20.
2. Karadağ A. Otofaji: programlı hücre ölümü. ASHD. 2016; 15: 19-26.
3. Allen EA, Baehrecke EH. Autophagy in animal development. Cell Death Differ. 2020; 27: 903-18.
4. Menikdiwela KR, Ramalingam L, Rasha F, et al. Autophagy in metabolic syndrome: breaking the wheel by targeting the renin-angiotensin system. Cell Death Dis. 2020; 11: 87.
5. Morel E, Mehrpour M, Botti J, et al. Autophagy: a druggable process. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2017; 57: 375-98.
6. Akkoc Y, Gozuacik D. MicroRNAs as major regulators of the autophagy pathway. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2020; 1867: 118662.
7. Klionsky DJ, Abdalla FC, Abeliovich H, et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition). Autophagy. 2016; 12: 1-222.
8. Mizushima N, Yoshimori T. How to interpret LC3 immunoblotting. Autophagy. 2007; 3: 542-5.
9. He H, Dang Y, Dai F, et al. Post-translational modifications of three members of the human MAP1LC3 family and detection of a novel type of modification for MAP1LC3B. J Biol Chem. 2003; 278: 29278-87.
10. Zois CE, Giatromanolaki A, Sivridis E, et al. "Autophagic flux" in normal mouse tissues: focus on endogenous LC3A processing. Autophagy. 2011; 7: 1371-8.
11. Ma J, Hou Y, Xia J, Zhu X, Wang ZP. Tumor suppressive role of rottlerin in cancer therapy. Am J Transl Res. 2018; 10: 3345-56.
12. Kumar D, Shankar S, Srivastava RK. Rottlerin induces autophagy and apoptosis in prostate cancer stem cells via PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. Cancer Lett. 2014; 343: 179-89.
13. Song J, Zhou Y, Gong Y, Liu H, Tang L. Rottlerin promotes autophagy and apoptosis in gastric cancer cell lines. Mol Med Rep. 2018; 18: 2905-13.
14. Qomaladewi NP, Kim MY, Cho JY. Rottlerin reduces cAMP/CREB-mediated melanogenesis via regulation of autophagy. Int J Mol Sci. 2019; 20: E2081.
15. Chhiber N, Kaur T, Singla S. Rottlerin, a polyphenolic compound from the fruits of Mallotus phillipensis (Lam.) Müll. Arg., impedes oxalate/calcium oxalate induced pathways of oxidative stress in male wistar rats. Phytomedicine. 2016; 23: 989-97.
16. Chhiber N, Kaur T, Singla S. Salubrious effect of rottlerin on hyperoxaluria induced oxidative damage in rats. Int J Pharm Pharm Sci. 2016; 8: 13- 8.
17. Dokumacıoğlu E, Iskender H, Aktas MS, et al. The effect of sulforaphane on the levels of serum cystatin-c in acetaminophen-induced nephrotoxicity in rats. Dicle Med J. 2016; 43: 383-9.
18. Gedikli S, Şengül E. The effects of quercetin on cyclophosphamide induced hepatotoxicity in the rats. Dicle Med J. 2019; 46: 41-50.
19. Solak T, Salihoğlu YS, Erdemir RU. Evaluation of the effect of agmatine with Tc-99m pertechnetate scintigraphy in experimental testicular torsiondetorsion. Dicle Med J. 2020; 47: 387-93.
20. Buckley KM, Hess DL, Sazonova IY, et al. Rapamycin up-regulation of autophagy reduces infarct size and improves outcomes in both permanent MCAL, and embolic MCAO, murine models of stroke. Exp Transl Stroke Med. 2014; 6: 8.
21. Maioli E, Torricelli C, Valacchi G. Rottlerin and curcumin: a comparative analysis. Ann N Y Acad Sci. 2012; 1259: 65-76.
22. Maioli E, Daveri E, Maellaro E, et al. Nonconventional rottlerin anticancer properties. Arch Biochem Biophys. 2018; 645: 50-3.
23. Cheng Mm W, Long Y, Wang H, et al. Role of the mTOR signalling pathway in human sepsis-induced myocardial dysfunction. Can J Cardiol. 2019; 35: 875-83.
24. Li H, Qiu S, Li X, Li M, Peng Y. Autophagy biomarkers in CSF correlates with infarct size, clinical severity and neurological outcome in AIS patients. J Transl Med. 2015; 13: 359.