The Relation Between Dipper, Non-dipper Hypertension and Uric Acid Level and Clearance in Newly Diagnosed Hypertensive Patients Summary Introduction Uric acid(UA) is the destruction product of purine metabolism. Hyperuricemia, in recent years, has been associated with hypertension (HT), obesity, metabolic syndrome, Type 2 diabetes, chronic kidney disease and heart disease. While there are some studies reporting that higher levels of UA has an effect on the development of hypertension, the relation between dipper, non-dipper hypertension and hyperuricemia and UA clearance is not clear. In our study; We aimed to evaluate the relationship between dipper, non-dipper hypertension and UA level and clearance in newly diagnosed hypertensive patients, which were thought to be related to cardiovascular and renal outcomes in previous studies. Material – Method Fifty nine patients with newly diagnosed primary hypertension and 24 healthy individuals who were followed-up in Departments of Internal Medicine and Nephrology, were included into thes tudy. Detailed physical examination was performed and demographic data of each patient was recorded in the first Office visit. UA clearance, total amount of protein and sodium in 24 hour urine were analyzed. Office bloodpressure (BP) and 24-hour ambulatory blood pressure (24-h ABPM) were measured. Blood sample was obtained for biochemical analysis. Statistical analysis of the results was carried on. Results Fifty nine (22 female and 37 male) newly diagnosed hypertensive patients and 24 healthy individuals (18 female and 6 male) were included into the study. The body mass index, blood creatinine and hemoglobin levels, protein excretion in 24-hour urine were found to be higher in hypertensive patients than the normotensive patients and the difference was statistically significant (p <0.05, p <0.01, p <0.05, p <0.05, respectively). The correlation analysis of the hypertensive patient group revealed a positive correlation between the uric acid and creatinine levels (r = 0.509) (p <0.01) and a negative correlation between UA level and UA clearance (r = -0.494) (p <0.01). With UA clearance; 24-h urine sodium excretion(r = 0.317) (p <0.05), office SBP(r = 0.294) (p <0.05), 24-hour ABPM mean SBP(r = 0.273) (p <0.05),   night SBP( r = 0.343) (p <0.01)  and BMI(r = 0.286) (p <0.05)  were correlated. Non-dipper cases consisted of 44.1% of the hypertensive patients. There was no statistically significant difference among the demographic and laboratory parameters between dipper and non-dipper patients. Conclusion In this study where UA level and clearance in dipper, non-dipper hypertensive cases of newly diagnosed hypertension are evaluated; UA clearance was found to be positively correlated with higher blood pressure where as the level of UA was not significantly elevated in hypertension cases and non-dipper hypertension patients. Keywords: Hypertension, Dipper, Non-dipper Hypertension, Uric acid, UA clearance.Yeni Tanı Hipertansif Hastalarda Dipper, Non-dipper Hipertansiyonun Ürik Asit Düzeyi ve Klirensi ile İlişkisiÖzetGirişÜrik asit(ÜA) pürin metabolizmasının yıkım ürünüdür. Son yıllarda hiperürisemi ile hipertansiyon (HT), obezite, metabolik sendrom, Tip 2 diyabet, kronik böbrek hastalığı ve kalp hastalığı ilişkili olduğu bulunmuştur. Günümüzde HT gelişiminde ÜA yüksekliğinin etkisi olduğunu bildirir çalışmalar mevcut iken dipper, non-dipper HT ile hiperürisemi ve ÜA klirensi arasındaki ilişki net değildir. Biz çalışmamızda; yeni tanı hipertansif hastalarda, daha önceki çalışmalarda kardiyovasküler ve renal sonlanımlarla ilişkisi olduğu düşünülen dipper, non-dipper HT’un, ÜA düzeyi ve klirensi ile ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık.Materyal-MetodÇalışmamıza hastanemiz İç Hastalıkları ve Nefroloji kliniğinde takipli 59 yeni tanı primer HT hastası ve 24 sağlıklı birey dahil edildi. İlk ofis kontrolünde hastaların ayrıntılı fizik muayeneleri yapılıp demografik verileri kaydedildi. ÜA klirensi, 24-s idrarda protein, 24-s idrarda sodyum, 24 saatlik ambulatuar kan basıncı ölçümü (24-s AKBM) ve ofis kan basıncı (KB) ölçümü yapıldı. Biyokimyasal parametreler için kan örneği alındı. Ardından bulguların istatistiksel analizi yapıldı.BulgularÇalışmaya 22’si kadın, 37’si erkek olmak üzere toplam 59 yeni tanı HT hastası ile, 18’i kadın 6’sı erkek 24 sağlıklı birey alındı. HT hastaların normotansif bireylere göre; VKİ, serum kreatinin, hemoglobin ve 24-s idrarda protein atılımı daha yüksekti ve istatistiksel olarak anlamlıydı (Sırasıyla p<0.05, p<0.01, p<0.05, p<0.05). Hipertansif hasta grubunun korelasyon analizinde ÜA düzeyi ile kreatinin düzeyi arasında pozitif korelasyon(r=0.509) (p<0.01), ÜA klirensi ile ise negatif korelasyon(r=-0.494) (p<0.01) saptanmıştır. ÜA klirensi ile; 24-s idrar Na atılımı (r=0.317) (p<0.05), Ofis SKB (r=0.294) (p<0.05), 24-s AKBM ortalama SKB (r=0.273) (p<0.05), gece SKB (r=0.343) (p<0.01) ve VKİ (r=0.286) (p<0.05) arasında korelasyon saptanmıştır. Hipertansif hastaların % 44.1’i non-dipper  idi. Dipper ve Non dipper hastaların demografik ve laboratuar parametrelerinin karşılaştırılmasında anlamlı fark saptanmadı. SonuçSonuç olarak yeni tanı HT hastalarında dipper, non-dipper hipertansiflerde ÜA düzeyi ve ÜA klirensini değerlendirdiğimiz çalışmamızda, HT hastalarında ve non-dipper HT hastalarında ÜA düzeyinde anlamlı yükseklik saptamaz iken ÜA klerensinin KB yüksekliği ile pozitif ilişkili olduğunuz saptadık.Anahtar Kelimeler:Hipertansiyon, Dipper, Non-dipper Hipertansiyon, Ürik Asit, Ürik Asit Klirensi.GirişÜrik asit, pürin metabolizmasının son ürünüdür. Endojen olarak karaciğer, böbrek, bağırsaklar, kas ve vasküler endotelden kaynaklanırken, diyetle alınan hayvansal gıdalar  eksojen ÜA kaynaklarıdır(1,2). Doğal beslenenlerde ÜA seviyesi 3-4 mg/dl’dir. Son 100 yılda kötü beslenme sonucu obezitenin artışı beraberinde ÜA artışını getirmiştir. Plazma ÜA düzeyi önemli ırksal ve cinsiyet farklılığı gösterir. ÜA’ten zengin gıdalar, alkol alımı, ÜA döngüsünde enzimatik kusurlar, renal atılımda azalma ÜA düzeyini artırırken, kompansatuvar olarak gastrointestinal ve renal sistemden ÜA atılımı ile ÜA düzeyi dengede tutulmaya çalışılır (3). Serum ÜA konsantrasyonunun 7 mg/dl den yüksek olması hiperürisemi olarak tanımlanır. 1800 yıllardan sonra serum ÜA düzeyinin yükselmesi ile ÜA’in gut ve böbrek taşına neden olması dışında; hipertansiyon, obezite, metabolik sendrom, Tip 2 diyabet, kronik böbrek hastalığı ve kalp hastalığı ilişkili olduğu bulunmuştur (4). Hiperürisemi; nitrik oksit sentaz yapımında azalma, renovasküler vasokontrüksiyon, tübülointerstisyel hasara yol açmaktadır(5). Yüksek ÜA, doku renin-anjiyotensin sistemi (RAS) aktivasyonunda artış ile anjiyotensin II üretimini ve oksidatif stresi uyarır, bu da afferent arteriyolopatiye ve endotel hasarına neden olur. Sonuçta yüksek ÜA, preglomerüler vaskülopati, postglomerüler sirkülasyondaki iskemi sonucu renal hasara neden olur(6-7). Serum ÜA yüksekliği ile kan basıncı (KB) düzeyi arasında pozitif ilişki olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (8-9). KB yüksekliği ile birlikte ÜA artışı, renal kan akımındaki azalmaya bağlı ÜA geri emiliminin artması ve gelişen renal hasar sonucu glomerüler filtrasyonda azalmaya bağlı olabilir (10-11). Renin anjiotensin sisteminin (RAS)’in ÜA bağımlı aktivasyonu ve endotel disfonksiyonu ile endotelden nitrik oksit salımının azalmasına bağlı hipertansiyon gelişir (12-13). HT tanısında serum ürik asit seviyesinin biyomarker olarak kullanılabileceği öne süren çalışmalar mevcuttur (9,14-15).Gece-gündüz KB oranı, ortalama gece ve gündüz KB arasındaki oranı temsil eder. KB normalde gece azalır ve buna dipping adı verilir. Gece KB ölçümünün, gündüz KB değerlerinden %10’undan daha fazla düşmesi (gece-gündüz KB oranı <0,9) dipper olarak tanımlanır (16). Kardiyovasküler mortalite insidansı  gece KB düşüşü gerçekleşmeyen non-dipping hastalarda daha yüksektir (17-18).Günümüzde HT gelişiminde ÜA yüksekliğinin etkisi olduğunu bildirir çalışmalar mevcut iken dipper, non-dipper HT ile hiperürisemi ve ÜA klirensi arasındaki ilişki net değildir. Biz çalışmamızda; yeni tanı hipertansif hastalarda, daha önceki çalışmalarda kardiyovasküler ve renal sonlanımlarla ilişkisi olduğu düşünülen dipper, non-dipper HT’un, ÜA düzeyi ve klirensi ile ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık.Materyal-MetodÇalışmamıza hastanemiz İç Hastalıkları ve Nefroloji kliniğinde takipli 59 yeni tanı primer HT hastası ve 24 sağlıklı birey dahil edildi. Diyabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği ve kardiyovasküler hastalığı olanlar çalışmaya dahil edilmedi. Etik kurul onayı alındıktan sonra hastalarda yazılı ve sözel onay alındı. İlk ofis kontrolünde hastaların ayrıntılı fizik muayeneleri yapılıp demografik verileri kaydedildi. Güncel HT klavuzlarına uygun ofis KB ölçümü yapıldıktan sonra 24 saatlik ambulatuar kan basıncı ölçümü (24-s AKBM) yapıldı (16). 24-s AKBM ile aynı gün 24 saatlik(24-s) idrar toplandı. ÜA klirensi, 24-s idrarda protein, 24-s idrarda sodyum, 24-s AKBM ve ofis kan basıncı ölçümü yapıldı. Serum glukoz, üre, kreatinin, ÜA, sodyum, potasyum, kalsiyum, fosfor, albumin, Düşük dansiteli lipoprotein (LDL), yüksek dansiteli lipoprotein (HDL), trigliserid, total kolesterol ve hemogram düzeyleri ölçüldü.İstatistiksel analizVeriler SPSS 18.0 paket programına aktarılarak değerlendirmesi yapıldı. Verilerin değerlendirilmesinde; frekans, yüzde, ortalama, standart sapma gibi tanımlayıcı istatistiklerin yanı sıra, niceliksel verilerin karşılaştırılmasında iki grup durumunda, normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında bağımsız t testi, nitel verilerin karşılaştırılmalarında ki-kare testi, değişkenlerin birbirleri ile ilişkilerini belirlemede pearson korelasyon testi kullanıldı. İstatistiksel analizde kontrol ve hipertansif grubun demografik ve laboratuar verileri karşılaştırıldı. Hipertansif grupta ÜA yüksekliğine etki eden faktörler korelasyon analizinde değerlendirildi. Sonuçlar, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.BulgularÇalışmaya 22’si kadın, 37’si erkek olmak üzere toplam 59 yeni tanı HT hastası ile, 18’i kadın 6’sı erkek 24 sağlıklı birey alındı. Yaş, vücut kitle indeksi ve biyokimya verileri Tablo 1’de özetlenmiştir. HT hastaların normotansif bireylere göre; VKİ, serum kreatinin, hemoglobin ve 24-s idrarda protein atılımı daha yüksekti ve istatistiksel olarak anlamlıydı (Sırasıyla p<0.05, p<0.01, p<0.05, p<0.05).            Tablo 1.Hipertansiyon hastaları ile normotansif kontrol hastalarının demografik, VKİ ve laboratuar verileri   Hasta(N:59) Kontrol(N:24)  P         Yaş 44.63±10.58 45.42±15.28 Anlamsız VKİ 29.04±4.22 31.38±4.71 <0.05 Glukoz Üre                 95.46±8.88 29.0±8.64                               94.79±9.43 24.88±7.50 0.71±0.11 4.93±0.81 140.38±2.48 4.65±0.40 9.67±0.36 3.49±0.55 4.64±0.36  128.28±43.30  52.63±17.56 127.03±45.07  207.89±45.42  13.49±1.31  81.48±30.56  64.13±74.35 158.10±73.81 Anlamsız Anlamsız <0.01 Anlamsız Anlamsız Anlamsız Anlamsız Anlamsız Anlamsız Anlamsız Anlamsız Anlamsız Anlamsız <0.05 Anlamsız <0.05 Anlamsız     Kreatin                             0.83±0.17 Ürik asit                            5.61±1.59 Sodyum                             141.1±2.42 Potasyum                          4.48±0.37 Kalsiyum                           9.62±0.46 Fosfor                                3.26±0.58 Albumin                            4.64±0.36 LDL                                   128.79±42.74 HDL                                   47.26±16.75 Trigliserid                         159.3±86.9 Total kolesterol                206.56±41.24 Hemoglobin                       14.24±1.51 Ürik asit klirensi               79.55±25.26 24-s İdrarda Protein         129.74±124.59 24-s İdrarda Sodyum        177.96±62.89                        Hipertansif ve normotansif hastaların ofis KB ölçümü ve 24-s AKBM değerlendirilmesinde; 24-s AKBM ortalama sistolik ve diyastolik KB’da, gündüz sistolik ve diyastolik KB’da, gece sistolik ve diyastolik KB’da ve ofis sistolik ve diyastolik KB’da istatistiksel anlamlı farklılık saptanmıştır. Tablo 2.  Tablo 2. Hasta ve kontrol grubunun 24-s AKBM ve ofis kan basıncı değerleri   Hasta(N:59) Kontrol(N:24)    P AKBM Ortalama SKB AKBM Ortalama DKB Gece SKB Gündüz SKB Gece DKB Gündüz DKB Ofis SKB Ofis DKB   139.36±10.62 89.98±9.85 129.12±11.42 143.32±10.97 81.69±9.83 93.66±9.63 156.53±15.7 97.71±11.49 120.21±5.79 72.63±5.35 110.79±7.25 123.58±6.02 64.8±6.09 75.54±5.74 147.92±12.15 92.5±9.44 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.05 SKB:Sistolik Kan Basıncı, DKB:Diyastolik kan basıncıHipertansif hasta grubunun korelasyon analizinde ÜA düzeyi ile kreatinin düzeyi arasında pozitif korelasyon(r=0.509) (p<0.01), ÜA klirensi ile ise negatif korelasyon(r=-0.494) (p<0.01) saptanmıştır.ÜA klirensi ile; 24-s idrar Na atılımı (r=0.317) (p<0.05), Ofis SKB (r=0.294) (p<0.05), 24-s AKBM ortalama SKB (r=0.273) (p<0.05), gece SKB (r=0.343) (p<0.01) ve VKİ (r=0.286) (p<0.05) arasında korelasyon saptanmıştır Tablo 3.Tablo 3.Ürik asit klirensi korelasyon analizi               ÜA Klirensi      24-s idrar Na atılımı Ofis SKB AKBM ortalama SKB Gece SKB VKİ      r=0.317,  p<0.05      r=0.294,   p<0.05      r=0.273,   p<0.05      r=0.343,   p<0.01      r=0.286,   p<0.05       SKB:Sistolik Kan Basıncı, DKB:Diyastolik kan basıncıHipertansif hastaların % 44.1’i non-dipper  idi. Dipper ve Non dipper hastaların demografik ve laboratuar parametrelerinin karşılaştırılmasında anlamlı fark saptanmadı. Tartışma59 primer hipertansif ve 24 kontrol sağlıklı bireyin ÜA düzeyi ve ÜA klirensini karşılaştırdığımız çalışmamızda, ÜA düzeyi hasta grubunda sağlıklı bireylere göre anlamlı yüksek saptandı. Hipertansif grupta dipper ve non-dipper HT olan hastaların ÜA düzeyleri arasında anlamlı fark yok idi. HT grubunda ÜA yüksekliği kreatinin düzeyi ile pozitif, ÜA klirensi ile negatif körele idi.HT bir çok organı etkilemesi ve ölümcül komplikasyona neden olması nedeniyle tüm dünyada olduğu gibi ülkemizdede önemli hastalıkların başında gelmektedir. Tedavi edilmemiş ya da kontrol altına alınmamış hipertansiyon, başlıca sağlık sorunlarından birisidir.  Bilgilerimize göre ÜA yüksekliği, vasküler düz kas hücrelerinde proliferasyona neden olur, endotel disfonksiyonu yapar, endotelden nitrik oksit salımını azaltmaktadır (5-6, 19) ve RAS’nin  lokal aktivasyonuna neden olmaktadır (6,12-13,20). Bu nedenler hiperüriseminin hipertansiyona sebep olma nedenlerini dolayısıyla ilişkisini açıklar.Afşar B ve ark.’ının 215 yeni tanı esansiyel hipertansiyon hastasında 24-s AKBM izlemi ve 24-s idrar toplayarak yaptıkları çalışmada;  hastaların % 26.9’u non-dipper, % 73’ü dipper saptanmış. ÜA seviyesi non-dipper hasta grubunda, dipper hasta grubuna göre daha yüksek saptanmış. ÜA değerleri  ile gece sistolik, diyastolik ve  ortalama arteryel KB ve ortalama 24-s arteryel KB arasında pozitif korelasyon saptanmıştır (21). Tosu AR ve ark.’ının yaptığı  40 dipper ve 40 non-dipper toplam 80 hipertansiyon hastasının katıldığı bir çalışmada; non-dipper HT’lerde serum ÜA seviyesi dipper HT’lere göre daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla 6.6 ±0.9 mg/dl ve 4.7 ±0.7 mg/dl) (p<0.001) (22). Metabolik sendromu olan 81 yeni tanı hipertansiyon hastasının katıldığı Tutal E ve ark.’ının yaptığı çalışmada; hastaların % 44’ü non-dipper olarak saptanmış ve non-dipper HT grupta serum ÜA seviyesi yüksek bulunmuştur (P <0.0001) (23). Giallauria F ve ark.’ının yeni tanı almış 30-40 yaş arası 62 hipertansiyon hastasının dahil edildiği bir çalışmada, non-dipping HT’lerin serum ÜA seviyesi, dipping ve kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (sırasıyla 6.1 ± 0.7 mg/dL, 5.2 ± 0.9 mg/dL and 4.1 ± 0.9 mg/dL ) (p < 0.001)(24). Bizim çalışmamızda; HT hasta grubunda ÜA düzeyinde istatistiksel anlamlı olmayan bir yükseklik var iken, Dipper non-dipper HT olan hastaların UA düzeyinde fark saptamadık. Bunun nedeni olarak hasta grubumuzun, yeni tanı, henüz endotel hasarı oturmamış hastalardan oluşmasından kaynaklandığını düşündük. Ayrıca çalışmamızda ÜA düzeyi ile kreatinin düzeyi ve ÜA klirensi arasında ilişkisi saptandı Serum ÜA düzeyi ile KB arasındailişkiyi değerlendiren birçok çalışma mevcut iken, ÜA klirensi ile KB arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışma sayısı oldukça azdır. Mrug S e ark.’ının yaptığı çalışmada; ÜA klirensi ile sistolik ve diyastolik KB arasında korelasyon saptanmıştır (p<0.001) (25). Fengqin Li ve ark.’ının 428 kronik böbrek yetmezliği hastasında yapmış olduğu çalışmada, 24-s idrarda ÜA atılımı yüksek olan grupta; daha küçük yaş ortalaması, serum ÜA’i, serum potasyumu, hipertansiyon oranı, fraksiyone sodyum atılımı ve fraksiyone potasyum atılımı saptanırken, daha yüksek glomerüler filtrasyon hızı ve ÜA klirensi saptanmıştır (26). Hipertansif ve hipertansif olmayan grupta FeNA ile 24-s ÜA arasında negatif korelasyon bulunmuştur. Bizim çalışmamızda ÜA klirensi ile ofis sistolik KB, AKBM ortalama sistolik, gece sistolik KB ve Na atılımı ile ilişkili saptandı. Bu bulgular ile yeni tanı hipertansif hastalarda ÜA düzeyinin KB düzeyinden ve dipper, non-dipper paternden bağımsız olduğunu saptadık. Yeni tanı HT hastalarında henüz endotel hasarı oluşmadan önce yüksek KB’nın ÜA atılımını arttırarak, kan ÜA düzeyini sabit tutabildiğini düşündürmektedir.  Sonuç olarak yeni tanı HT hastalarında Dipper, non-dipper Hipertansiflerde ÜA düzeyi ve ÜA klirensini değerlendirdiğimiz çalışmamızda, HT hastalarında ve Non-dipper HT hastalarında ÜA düzeyinde anlamlı yükseklik saptamaz iken ÜA klerensinin KB yüksekliği ile pozitif ilişkili olduğunuz saptadık. Bulgularımız ışığında yapılacak geniş ölçekli çalışmalar ile ÜA düzeyi ve ÜA klerensi ile HT ilişkisinin netleşebileceğiniz düşünmekteyiz.