Önder DÜZLÜ, Alparslan YILDIRIM, Abdullah İNCİ, Ahmet YAVUZ, Zuhal BİŞKİN

Sığır Theileriosis'inde Metastaz

Vektör keneler ile nakledilen Theileria türleri, evcil ve yabani ruminantlar ile equidelerde enfeksiyon oluştururlar. Theileria parva ve T. annulata Avrupa kökenli duyarlı sığırlarda yüksek morbidite ve mortalite ile seyreden lenfoproliferatif karakterde hastalığa neden olurken diğer türler daha hafif enfeksiyon oluştururlar. Endemik bölgelerde sığır theileriosis'i nedeniyle büyük ekonomik kayıplar görülür. Hastalığın başlıca karakteri, lenfoproliferasyon ve hücre transformasyonudur. Hastalık bu özelliği ile kansere benzetilir. Kanserli hücreler, bulundukları doku dışında doğrudan veya kan-lenf damarlarıyla başka bölgelere yayılabilirler ki, bu olaya "metastaz" denir. Daha çok kanser hücreleri için kullanılan bu terim, son zamanlarda kanser hücreleri gibi davrandığı sanılan Theileriosis için de kullanılmaktadır. Tıpkı kanser hücrelerinin metastaz ve invazyonunda rol oynayan Matrix Metalloproteinazların (MMPs) Theileria şizontları ile enfekte lenfoid hücrelerde de bulunduğunun ve aynı şekilde rol oynadığının saptanmasıyla theileriosis'in de metastazik davranışlar sergileyebileceği düşünülmüştür. Theileria enfeksiyonlarında 7 adet konak matriks metalloprotein aktivitesi bulunur. Bunlardan en büyük aktiviteyi MMP9 geni ile sentezlenen MMP9 sağlar. Bu durum, sığır theileriosisinde patolojik özelliklerin açıklanmasında önemli bir etkiye sahiptir. Diğer yandan Theileria gelişiminin bütün evrelerinde antijenik farklılığa sahiptir. Theileria türlerinin sporozoit, şizont ve merozoit gelişme dönemleri son konak (sığır gibi) için enfektif iken piroplazmik gelişme dönemi sadece ara konak (vektör kene) için enfektiftir. Şizogoni evresinde, Theileria makroşizontları konak hücrede hücre içi sinyalleri etkileyerek enfekte konak hücresinin transformasyonuna ya da apoptozisin baskılanmasına veya tam tersine aktive ederek parazitin kendisinin hücre dışına bırakılmasını sağlayabilirler. Bu sayede parazit, kontrol dışı çoğalma ve ölümsüzleşme olarak da nitelendirilen yaşam süresinin uzamasını gerçekleştirebilir. Parazit tarafından uyarılan konak MMP'leri Theileria makroşizontlarıyla enfekte konak hücrelerinin metastazına aracılık yapar. Sığır theileriosis'inde metastaz için sırasıyla bazı olayların gerçekleşmesi gerekir. Bunlar: i) Parazitin konak hücre sinyal yollarını etkilemesi, ii) sinyal yollarının etkilenmesi sonucu enfekte hücrenin transformasyona uğraması, iii) transformasyona uğrayan konak hücrede önce apoptozisin inhibe edilmesi ancak sonrasında apoptozise zorlanması ve iv) enfekte konak hücrenin metastaz yapacağı diğer konak hücreyi etkilemesidir. Bu derlemede sığır theileriosis'inde görülen bu mekanizmalar anlatılmaya çalışılmıştır.

Metastasis in Bovine Theileriosis

Tick transmitted-Theileria species cause infections in domestic and wild ruminants and also in equides. Theileria annulata and T. parva cause lymph proliferative severe disease with high morbidity, mortality in susceptible European cattle breeds whereas mild infections occur in the indigenous breeds. Considerable economic losses have been reported due to cattle theileriosis in the endemic areas. The main characters of the diseases are lymphoid transformation and proliferations of schizont- infected monocytes and lymphocytes. The disease is resembled to cancer by these characters. The spreading of cancer cells in a tissue towards to other tissues via blood-lymph vessels is called "metastasis". Metastasis term is generally used for cancer cells. However recently this term has been also used in bovine theileriosis. Theileria schizont-transformed cells are immortalized, metastatic and express a number of metalloproteinases (MMPs) including MMP9 which they secrete likely in cancer cells. There are 7 host MMPs activities in Theileria infections. The most effective matrix metalloproteinase among these is MMP9. This has important implications for explaining a number of pathological features of theileriosis in cattle. On the other hand, Theileria parasites have antigenic diversity in the all-developing stages. The stages of sporozoite, schizont and merozoite are infective forms for the final host (e.g. cattle) whereas the piroplasm stage is infective form for only intermediate host (e.g. vector tick). During the schizogony stage, Theileria parasites affect the signaling way of the infected host cell and cause the transformation of the cell or the inhibition of apoptosis of the cell or releasing of the parasite (macroschizont) out of the host cell by itself with the just adverse effect. The schizont-infected cells reach to unlimited cell proliferations and also to the immortality level by the way. Host MMPs induced by the parasite mediate the metastasis of Theileria macroschizont-infected host cells. The metastasis of cattle theileriosis involves some stages consecutively. These are: I) Theileria schizonts affect the signaling way of the host cell. II) Transformation of the schizont-infected cell due to affect of the signaling way. III) Primarily inhibition of the apoptosis of the transformed cell and then to be forced to apoptosis. IV) The schizont-infected host cell acts towards to the other host cell for metastasis. In this review, the mechanism of the metastasis in cattle theileriosis has been pointed out.

PDF

___

1. Adamson R, Hall R. Virulence and attenuation in Theileria annulata. Dobbelaere D, Mckeever D. eds. In: World Class Parasites 3 Theileria. Boston/ Dordrecht/ London. Kluwer Academic Publishers, 2002; pp.55-67.
2. Ahmet SJ, Glass EJ, Salih A, Seitzer U. Innate immunology to tropical theileriosis. Innate Immun 2008; 14(1):5-12.
3. Ahmet SJ, Schnittger L, Mehlhorn H. Theileria schizonts induce fundamental alterations in their host cells. Parasitol Res 1999; 85: 527-38.
4. Akoolo L, Pelle R, Saya R, Awino E, Nyanjui J, Taracha EL, Kanyari P, Mwangi DM, Graham SP. Evaluation of the recognition of Theileria parva vaccine candidate antigens by cytotoxic T lymphocytes from Zebu cattle. Vet Immunol Immunopathol 2008; 121 (3-4): 216-21.
5. Aktaş M, Altay K, Dumanlı N. Doğu Anadolu bölgesinde bazı illerde sığırlarda bulunan Theileria türlerinin polimeraz zincir reaksiyonu ile araştırılması. Ondördüncü Ulusal Parazitoloji Kongresi. Eylül, 18-25, 2005; İzmir-Türkiye.
6. Altay K, Aktaş M. Sığır theileriosis'i. F Ü Sağ Bil Derg 2004; 18(2): 79-86.
7. Apoptosis. Erişim adresi: http://biyokimya.8m. net/apopitosiz.html. Erişim Tarihi: 10.02. 2011.
8. Ayerdem B, İnci A, Uyanık F, Iça A, Çakmak A, Yıldırım A. Sığırlarda doğal Theileria annulata enfeksiyonlarında monosit nitrik oksit düzeyleri. ERÜ Sağlık Bil Derg 2006; 15(2): 116-21.
9. Bilgin Z. Trakya'da Sığırlarda Bulunan Theileria ve Babesia Türlerinin ve Bunların Sığırlarda Yaygınlığının Reverse Line Blotting (RLB) Tekniği ile Araştırılması. Yüksek Lisans Tezi. İstanbul Üniv Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Parazitoloji Programı. İstanbul-Türkiye, 2007.
10. Campbell JD, Spooner RL. Macrophages behaving badly: infected cell and subversion of immune responses to Theilera annulata. Parasitol Today 1999; 15(1): 10-16.
11. Dobbelaere D, Volker T Heussler. Transformation of leukocytes by Theileria parva and T. annulata. Annu Rev Microbiol 1999; 53: 1-46.
12. Dobbelaere DEA, Fernandez PC, Heussler VT. Theileria parva: taking control of host cell proliferation and survival mechanisms. Cell Microbiol 2000; 2(2): 91-9.
13. Engelberg D. Stress-activated protein kinases-tumor suppressors or tumor initiators? Semin Cancer Biology 2004; 14: 271-82.
14. Forsyth LMG, Minns FC, Kirvar E, Adamson RE, Hall FR, McOrist S, Brown CGD, Prestona PM. Tissue damage in cattle infected with Theileria annulata accompanied by metastasis of cytokine-producing, schizont-infected mononuclear phagocytes. J Comp Pathol 1999; 120 (1); 39-57.
15. Galley Y, Hagens G, Glaser I, Davis W, Eichhorns M, Dobbelaere D. Jun NH2-terminal kinase is constitutively activated in T cells transformed by the intracellular parasite Theileria parva. Proc Natl Acad Sci 1997; 94: 5119-24.
16. Galss JE, Jensen K. Resistance and susceptibility to a protozoon parasite of cattle-gene expression differences in macrophages from different breeds of cattle. Vet Immunol Immunopathol 2007; 120: 20-30.
17. Gharbi M, Sassi L, Dorchies P, Darghouth MA. Infections of calves with Theileria annulata in Tunisia: economic analysis and evaluation of the potential benefit of vaccination. Vet Parasitol 2006; 137:231-41.
18. Glass EJ. The balance between protective immunity and pathogenesis in tropical theiloriosis: What we need to know to design effective vaccines for the future. Res Vet Sci 2001; 70:71-5.
19. Godora R, Sharma RL, Sharma CS. Bovine tropical theileriosis in neonate calf. Trop Anim Health Prod 2010; 42: 551-3.
20. Graham SP, Pelé R, Honda Y, Mwangi DM, Tonukari NJ, Yamage M, Glew EJ, Villiers EP, Shah T, Bishop R, Abuya E, Awino E, Gachanja J, Luyai AE, Mbwika F, Muthiani AM, Ndegwa DM, Njahira M, Nyanju JK, Onono F, Osaso J, Saya RM, Wildmann C, Fraser CM, Maudlin L, Gardner MJ, Morzaria SP, Loosmore S, Gilbert SC, Audonnet JC, Bruggen P, Nene V, Taracha ELN. Theileria parva candidate vaccine antigens recognized by immunue bovine cytotoxic T lymphocytes. USA: Proc Natl Acad Sci 2006; 103: 3286-91.
21. Güllü İH, Akalın İ. Metastaz Biyolojisi. Üroonkoloji Bülteni. 2007; 4: 16-9.
22. Haese LD, Penne K, Elyn R. Economics of theileriosis control in Zambia. TM & IH 1999; 4(9): 49-57.
23. Haghparast A, Kharan MH, Malvandi MA. Differential expression of pattern recognition receptors in Theileria annulata schizont infected cell lines. Nineth International Veterinary Immunology Symposium. August, 16-20, 2010; Edogawa-ku-Tokyo.
24. Heussler VT. Theileria survival strategies and host cell transformation. Dobbelaere D, Mckeever D. eds. In: World Class Parasites 3 Theileria. Boston/ Dordrecht/ London. Kluwer Academic Publishers, 2002; pp.69-84.
25. Higgs R, Cormican P, Cahalane S, Allan B, Lloyd AT, Meade K, James T, Lynn DJ, Babiuk LA, O'farrelly C. Induction of a novel chicken Toll-like receptor following Salmonella enterica serovar Typhimurium infection. Infect Immun 2006; 74(3):1692-8.
26. Howard A, Baylis Anne M, Roger H. Infection with Theileria annulata induces expression of matrix metalloproteinase 9 and transcription factor AP-1 in bovine leucocytes. Mol Biochem Parasitol 1995; 69: (2); 211-22.
27. İça A, İnci A, Yıldırım A, Düzlü Ö, Aktaş M, Bişkin Z. Türkiye'de sığırlarda Babesia ve Theileria türlerinin moleküler prevalansı. Onaltıncı Ulusal Parazitoloji Kongresi. Kasım, 1-7, 2009; Adana-Türkiye.
28. İnci A, Bişkin Z. Toll-Like reseptörler ve protozoon enfeksiyonlarındaki rolleri. Erciyes Üniv Vet Fak Derg 2007; 4(2): 121-8.
29. İnci A, Çakmak A, İça A, Günay O. Kayseri yöresinde tropikal theileriosis'in istatiksel analizi. Türkiye Parazitol Derg 2002; 26(1): 38-41.
30. İnci A, Çam Y, Atasever A. Kayseri yöresinde tropikal theileriosis'e bağlı ekonomik kayıplar. Türkiye Parazitol Derg 2002; 26(2): 156-60.
31. İnci A, İça A, Yıldırım A, Vatansever Z, Çakmak A, Albasan H, Çam Y, Atasever A, Sarıozkan S, Düzlü Ö. Economical impact of tropical theileriosis in the Cappadocia region of Turkey. Parasitol Res 2007; 2: 171-4.
32. İnci A, İça A, Yıldırım A, Vatansever Z, Çakmak A, Albasan H, Çam Y, Atasever A, Düzlü Ö. Epidemiology of tropical theileriosis in the Cappadocia Region. Turk J Vet Anim Sci 2008; 32(1): 57-64.
33. Jann CO, King A, Corrale LN, Anderson IS, Jensen K, Ait-ali T, Tang H, Wu C, Cockett N, Archibald AL, Glass EJ. Comparative genomics of toll-like receptors signaling in five species. BMC genomics 2009; 10: 216.
34. Jensen K, Makins GD, Kaliszewska A, Hulme MJ, Paxtox E, Glass EJ. The protozoan parasite Theileria annulata alters the differentiations state of the infected m a c r o p h a g e a n d s u p p r e s s e s musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene (MAF) transcriptions factors. Int J Parasitol 2009; 39(10): 1099-108.
35. Jensen K, Paxton E, Waddington D, Talbot R, Darghouth MA, Glass EJ. Differences in the transcriptional responses induced by Theileria annulata infection in bovine monocytes derived from resistant and susceptible cattle breeds. Int J Parasitol 2007; 38: 313-25.
36. Jones BW, Heldwein KA, Means TK, Saukkonen JJ, Fenton MJ. Differential roles of toll like receptors in the elicitation of proinflammatory responses by macrophages. Ann Rheum Dis 2001; 60: 6-12.
37. Karagenç T, Aysul N, Aypak S. Theileria'ların moleküler biyolojik yapısı ve çalışmalar. Özcel MA, Tanyüksel M, Eren H. eds. Moleküler Parazitoloji. İzmir: Meta Basım Matbaacılık Hizmetleri, 2009; pp. 527-42.
38. Katzer F, Ngugi D, Schnier C, Walker AR, Mckeever DJ. Influence of host immunity on parasite diversity in Theileria parva. Infect Immun 2007; 4909-16.
39. Litchfield DW. Protein kinase CK2: structure regulation and role in cellular decisions of life and death. Biochem J 2003; 369: 1-15.
40. Liu Q, Zhou YQ, He GS, Oosthuizen MC, Zhou DN, Zhao LJ. Molecular phylogenetic studies on Theileria spp. isolates based on small subunit ribosomal RNA gene sequences. Trop Anim Health Prod 2009; 42:109-14.
41. Lizunda R, Chaussepied M, Huerre M, Werling D, Santo JPD, Langsley G. c-jun NH2 terminal kinase/c-jun signaling promotes survival and metastasis of B lymphocytes transformed by Theileria. Cancer Res 2006; 66(12): 6105-10.
42. Marcellino WL, Salih DA, Julla II, EL Hussein AM. Economic impact of east coast fever in central equatorial state of south Sudan. Int Res J Agric Sci Soil Sci 2011; 1(6): 218-20.
43. Mckeever DJ. Theileria parva and the bovine CTL response: down but not out? Parasite Immunol 2006; 28: 339-45.
44. Mckeever JD. Bovine immunity- a driver for diversity in Theileria parasites? Trends in parasitol 2009; 25(6): 269-76.
45. Morrison WI. Progress towards understanding the immunobiology of Theileria parasites. Parasitology 2009; 136: 1415-26.
46. Mukhebi A.W. Economic impact of theileriosis and its control in Africa references. Norval RAI, Perry BD, Young AS. eds. In: The Epidemiology of Theileriosis in Africa. London: Academic press,1992; pp. 383.
47. Nafizi S, Razavi SM, Esmailnejad Z, Gheisari H. Study on acute phase proteins (haptoglobin, serum amyloid A fibrinogen and ceruloplasmin) changes and their diagnostic values in bovine tropical theileriosis. Parasitol Res 2009; 105: 41-6.
48. Norval RA, Perry BD, Young AS. The epidemiology of theileriosis in Africa. London: Academic press,1992; pp. 279.
49. Palmer GH, Machado P, Fernandez V, Heussler T, Perinat T, Dobbelarea DA. Parasite-mediated nuclear factor kB regulation in lymphoproliferation caused by Theileria parva infection. Proceeding of the National Academy of Sciences USA 1997; 94: 12527- 532.
50. Robinson PM. Theileria annulata and its transmission-a review. Trop Anim Health Prod 1982;14: 3-12.
51. Sayın F, Dinçer Ş, Karaer Z, Çakmak A, Inci A, Yukarı BA, Eren H, Ünsüren H. Ankara yöresinde elde edilen Theileria annulata (Dschunkowsky and Luhs, 1904) izolatları üzerinde araştırmalar. 2. Ankara yöresinden Theileria annulata' nın izolasyonu ve hücre kültürünün yapılması. Türkiye Parazitol Derg 1999; 23 (4): 426-31.?
52. Sayın F, Dinçer Ş, Karaer Z, Çakmak A, İnci A, Yukarı BA, Eren H. Ankara yöresinde elde edilen Theileria annulata (Dschunkowsky and Luhs, 1904) izolatları üzerinde araştırmalar. 5. Theileria annulata kan stabilatları ile enfekte edilen danalar üzerinde antikor yanıtı ve serolojik çapraz reaksiyon çalışmaları. Ankara Üniv Vet Fak Derg 1999; 46(2-3): 207-18.
53. Sayın F, Dinçer Ş, Karaer Z, Çakmak A, İnci A, Yukarı BA, Eren H, Brown CGD, Melrose TR. Ankara yöresinde elde edilen Theileria annulata (Dschunkowsky and Luhs, 1904) izolatları üzerinde araştırmalar. 4. vektör kenelerin Theileria annulata ile deneysel enfeksiyonları. Ankara Üniv Vet Fak Derg 1999; 46(1): 127-35.
54. Sayın F, Dinçer Ş, Karaer Z, Çakmak A, İnci A, Yukarı BA, Eren H, Nalbantoğlu S, Vatansever Z. Türkiye'de tropikal theileriosis üzerinde araştırmalar. 2. Theileria annulata'nın değişik yöntemlerle kültivasyonu ve izolasyonu. Ankara Üniv Vet Fak Derg 2000; 47 (2): 157-66.
55. Sayın F, Dinçer Ş, Karaer Z, Çakmak A, İnci A, Yukarı BA, Eren H, Nalbantoğlu S, Vatansever Z. Türkiye'de tropikal theileriosis üzerinde araştırmalar. 1. Değişik kökenli Theileria annulata izolatlarının virulansı ile ilgili deneysel çalışmalar. Ankara Üniv Vet Fak Derg 2000; 47(1):1-11.
56. Sayın F, Dinçer Ş, Karaer Z, Çakmak A, Nalbantoğlu S, Vatansever Z, İnci A, Yukarı BA, Eren H, Brown CGD, Melrose R. Türkiye'de tropikal theileriosis üzerinde araştırmalar. 3. Theileria annulata ile deneysel olarak enfekte edilmiş buzağılar üzerinde beslenen 4. Hyalomma (Ixodidae) türünün enfeksiyon oranları üzerinde karşılaştırmalı çalışmalar. Türkiye Parazitol Derg 2001; 25(3): 258-64.
57. Shiels B, Langsley G, Weir W, Pain A, McKellar S, Dobblaere. Alternation of host cell phenotype by Theileria annulata and T. parva: mining for manipulators in the parasite genomes. Int J Parasitol 2006; 36: 9-2
58. Somerville RPT, Adamson RE, Brown CGD, Hall FR. Metastasis of Theileria annulata macroschizont-infected cells in scid mice is mediated by matrix metallopreteinases. Parasitology 1998; 116:223-28.
59. Sylla BS, Hung SC, DM Davidson, E Hatzivassiliou, NL Malinin, D Wallach, TD Gilmore, Kieff E, Mosialos G. Epstein-Barr virüs-transforming protein latent infection membrane protein 1 activates transcription factor NF-kB through a pathway that includes the NF-kB-inducing kinase and the IkB kinases IKK? and IKK?. Proceeding of the National Academy of Sciences USA 1998; 95: 10106- 11.
60. Uilenberg G, Goff WL. Polyphasic taxonomy. Ann N Y Acad Sci 2006; 1081: 492-7. 61. Uilenberg G. Highlights in recent research on tick-borne diseases of domestic animals. J? Parasitol 1986; 72: 485-91.
62. Ververken C, Geysen D, Loots K, Janssens EM, Guisez Y, Goddeeris BM. Orientation of bovine CTL response toward PIM, an antibody -inducing surface molecule of Theilera parva by DNA subunit immunization. Vet Immunol Immunopathol 2008; 124: 253-63.
63. Werling D, Hope JC, Howard CJ, Jungi TW. Differential production of cytokines, reactive oxygen and nitrogen by bovine macrophages and dendritic cells stimulated with Toll-like receptor agonists. Immunology 2004; 111(1): 41-52.