Jale KARAKAYA, Berat Cem ÖZGÜR, Meliha KORKMAZ, Gökhan KOCA, Elmas ÖĞÜŞ, Hatice SÜRER, Cem Nedim YÜCETÜRK, Aylin AKBULUT, Buğra Bilge KESEROĞLU, Nihat YUMUŞAK

Renal İskemi Reperfüzyonun İndüklediği Uzak Karaciğer Hasarında Koenzim Q10’un Koruyucu Etkisi

Amaç: Bu çalışmanın amacı renal iskemi reperfüzyon (RIR) sonrası ortaya çıkan karaciğer hasarına karşı, anti-oksidan ve anti-enflamatuvar özellikleribilinen koenzim Q10’un etkinliğini göstermektir.Gereç ve Yöntem: Deneysel RIR modeli oluşturulmak üzere sıçanlar üç gruba ayrıldı. Grup 1 sıçanlar Sham grubu olarak belirlendi. Grup 2 sıçanlaraherhangi bir ilaç uygulanmadan RIR yapıldı. Grup 3 sıçanlara RIR öncesi koenzim Q10 verildi. Tüm gruplarda serumda üre, kreatinin, aspartataminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), alkalen fosfataz (ALP), laktat dehidrojenaz (LDH) ve gama-glutamil transferaz (GGT) değerlerinebakıldı. Oksidatif stres değerlendirmesi için karaciğer dokusunda malondialdehit (MDA), toplam sülfidril (SH), toplam nitrit (nitrit) ve miyeloperoksidaz(MPO) düzeyleri değerlendirildi. Tüm dokular patolojik olarak incelendi. İlave olarak kaspaz-3 ve TUNEL ile apopitotik parçalanma sonucu ortayaçıkan DNA fragmantasyonu histokimyasal olarak değerlendirildi.Bulgular: Üre ve kreatinin seviyelerinin yanı sıra ALP, ALT, AST, GGT ve LDH seviyeleri grup 2’de Sham grubuna göre anlamlı artış göstermiştir. Bu artışgrup 3’te anlamlı olarak azalmaktadır. Doku testlerinden MDA, nitrit ve MPO düzeylerinde grup 2’de Sham grubuna göre anlamlı artış, SH düzeyigrup 2’de anlamlı azalış gözlenmektedir. Koenzim Q10 kullanan grupta ise grup 2 ile karşılaştırıldığında MDA, nitrit ve MPO düzeyleri azalmaktadır.Histopatolojik değerlendirmede grup 2 skorlarında, Sham grubu ile karşılaştırıldığında skorlamada anlamlı artış gözlendi. Ayrıca grup 3’te grup 2’yegöre histopatolojik skorlamadaki azalma anlamlı bulundu. Yine kaspaz-3 ve TUNEL boyanmalarında grup 2’de grup 1’e göre anlamlı artış gözlenirken,grup 3’te grup 2’ye göre anlamlı azalma izlenmektedir.Sonuç: Koenzim Q10 kullanımı ile RIR sonrası karaciğer dokularında gerek histopatolojik olarak ve gerekse serum testlerinde ve doku oksidatif stresdüzeylerinde iyileşme gözlenmesi, koenzim Q10 kullanımının RIR sonrası gelişen karaciğer hasarına karşı korumada önemli bir rol oynayabileceğinigöstermektedir.

The Protective Effect of Coenzyme Q10 on the Renal Ischemia Reperfusion Induced Liver Injury

Amaç: Bu çalışmanın amacı renal iskemi reperfüzyon (RIR) sonrası ortaya çıkan karaciğer hasarına karşı, anti-oksidan ve anti-enflamatuvar özellikleri bilinen koenzim Q10’un etkinliğini göstermektir. Gereç ve Yöntem: Deneysel RIR modeli oluşturulmak üzere sıçanlar üç gruba ayrıldı. Grup 1 sıçanlar Sham grubu olarak belirlendi. Grup 2 sıçanlara herhangi bir ilaç uygulanmadan RIR yapıldı. Grup 3 sıçanlara RIR öncesi koenzim Q10 verildi. Tüm gruplarda serumda üre, kreatinin, aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), alkalen fosfataz (ALP), laktat dehidrojenaz (LDH) ve gama-glutamil transferaz (GGT) değerlerine bakıldı. Oksidatif stres değerlendirmesi için karaciğer dokusunda malondialdehit (MDA), toplam sülfidril (SH), toplam nitrit (nitrit) ve miyeloperoksidaz (MPO) düzeyleri değerlendirildi. Tüm dokular patolojik olarak incelendi. İlave olarak kaspaz-3 ve TUNEL ile apopitotik parçalanma sonucu ortaya çıkan DNA fragmantasyonu histokimyasal olarak değerlendirildi. Bulgular: Üre ve kreatinin seviyelerinin yanı sıra ALP, ALT, AST, GGT ve LDH seviyeleri grup 2’de Sham grubuna göre anlamlı artış göstermiştir. Bu artış grup 3’te anlamlı olarak azalmaktadır. Doku testlerinden MDA, nitrit ve MPO düzeylerinde grup 2’de Sham grubuna göre anlamlı artış, SH düzeyi grup 2’de anlamlı azalış gözlenmektedir. Koenzim Q10 kullanan grupta ise grup 2 ile karşılaştırıldığında MDA, nitrit ve MPO düzeyleri azalmaktadır. Histopatolojik değerlendirmede grup 2 skorlarında, Sham grubu ile karşılaştırıldığında skorlamada anlamlı artış gözlendi. Ayrıca grup 3’te grup 2’ye göre histopatolojik skorlamadaki azalma anlamlı bulundu. Yine kaspaz-3 ve TUNEL boyanmalarında grup 2’de grup 1’e göre anlamlı artış gözlenirken, grup 3’te grup 2’ye göre anlamlı azalma izlenmektedir. Sonuç: Koenzim Q10 kullanımı ile RIR sonrası karaciğer dokularında gerek histopatolojik olarak ve gerekse serum testlerinde ve doku oksidatif stres düzeylerinde iyileşme gözlenmesi, koenzim Q10 kullanımının RIR sonrası gelişen karaciğer hasarına karşı korumada önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.

PDF

___

1. Kelly KJ. Distant effects of experimental renal ischemia/reperfusion injury. J Am Soc Nephrol. 2003;14:1549-1558.
2. Elapavaluru S, Kellum JA. Why do patients die of acute kidney injury? Acta Clin Belg. 2007;62:326-331.
3. Ernster L, Forsmark-Andrée P. Ubiquinol: an endogenous antioxidant in aerobic organisms. Clin Investig. 1993;71:S60-S65.
4. Folkers K. The potential of coenzyme Q 10 (NSC-140865) in cancer treatment. Cancer Chemother Rep 2. 1974;4:19-22.
5. Fouad AA, Jresat I. Hepatoprotective effect of coenzyme Q10 in rats with acetaminophen toxicity. Environmental toxicology and pharmacology. Environ Toxicol Pharmacol. 2012;33:158-167.
6. Vasiliev AV, Martinova EA, Sharanova NV, et al. Effects of coenzyme Q10 on rat liver cells under conditions of metabolic stress. Bulletin of experimental biology and medicine. Bull Exp Biol Med. 2011;150:416-419.
7. Yokoyama H, Lingle DM, Crestanello JA, et al. Coenzyme Q10 protects coronary endothelial function from ischemia reperfusion injury via an antioxidant effect. Surgery. 1996;120:189-196.
8. Mirmalek SA, Gholamrezaei Boushehrinejad A, Yavari H, et al. Antioxidant and anti-inflammatory effects of coenzyme Q10 on L-arginine-induced acute pancreatitis in rat. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:5818479.
9. Liang S, Ping Z, Ge J. Coenzyme Q10 Regulates Antioxidative Stress and Autophagy in Acute Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:9863181.
10. Carrasco J, Anglada FJ, Campos JP, et al. The protective role of coenzyme Q 10 in renal injury associated with extracorporeal shockwave lithotripsy: a randomised, placebo‐controlled clinical trial. BJU Int. 2014;113:942-950.
11. Fouad AA, Al-Sultan AI, Refaie SM, et al. Coenzyme Q10 treatment ameliorates acute cisplatin nephrotoxicity in mice. Toxicology. 2010;274:49- 56.
12. Fatemikia H, Ketabchi F, Karimi Z, et al. Distant effects of unilateral renal ischemia/reperfusion on contralateral kidney but not lung in rats: the roles of ROS and iNOS. Can J Physiol Pharmacol. 2016;94:477-487.
13. Detre S, Jotti GS, Dowsett M. A “quickscore” method for immunohistochemical semiquantitation: validation for oestrogen receptor in breast carcinomas. J Clin Pathol. 1995;48:876-878.
14. Turbin DA, Leung S, Cheang MC, et al. Automated quantitative analysis of estrogen receptor expression in breast carcinoma does not differ from expert pathologist scoring: a tissue microarray study of 3,484 cases. Breast Cancer Res Treat. 2008;110:417-426.
15. Wasowicz W, Nève J, Peretz A. Optimized steps in fluorometric determination of thiobarbituric acid-reactive substances in serum: importance of extraction pH and influence of sample preservation and storage. Clin Chem. 1993;39:2522-2526.
16. Bradley PP, Priebat DA, Christensen RD, et al. Measurement of cutaneous inflammation: estimation of neutrophil content with an enzyme marker. J Invest Dermatol. 1982;78:206-209.
17. Sedlak J, Lindsay RH. Estimation of total, protein-bound, and nonprotein sulfhydryl groups in tissue with Ellman’s reagent. Anal Biochem. 1968;25:192-205.
18. Smárason Jr A, Allman KG, Young D, et al. Elevated levels of serum nitrate, a stable end product of nitric oxide, in women with pre‐eclampsia. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104:538-543.
19. Lemasters JJ, Thurman RG. Reperfusion injury after liver preservation for transplantation. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1997;37:327-338.
20. Neary P, Redmond H. Ischaemia-reperfusion injury and the systemic inflammatory response syndrome. Ischemia-Reperfusion Injury London: Blackwell Science. 1999:123-136.
21. Dancygier H. Basic Laboratory Parameters. Clinical Hepatology. Principles and Practice of Hepatobiliary Diseases: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2010;p.319-331.
22. Askaripour M, Fatemi-Tabatabaei SR, Hosseini F, et al. Effects of aqueous extract of purslane (Portulaca oleracea) on hepatic enzymes in Two models of renal ischemia-reperfusion injury in rats. Zahedan J Res Med Sci. 2016;18:1-4.
23. Golab F, Kadkhodaee M, Zahmatkesh M, et al. Ischemic and non-ischemic acute kidney injury cause hepatic damage. Kidney Int. 2009;75:783-792. 24. Wang B, Bai M, Bai Y, Li Q. Liver injury following renal ischemia reperfusion in rats. Transplant Proc. 2010;42:3422-3426.
25. Kim M, Park SW, Kim M, et al. Isoflurane Activates Intestinal Sphingosine Kinase to Protect against Renal Ischemia–Reperfusion-induced Liver and Intestine Injury. Anesthesiology. 2011;114:363-373.
26. Daemen MA, van’t Veer C, Denecker G, et al. Inhibition of apoptosis induced by ischemia-reperfusion prevents inflammation. J Clin Invest. 1999;104:541-549.
27. Yap SC, Lee HT. Acute Kidney Injury and Extrarenal Organ DysfunctionNew Concepts and Experimental Evidence. Anesthesiology. 2012;116:1139-1148.
28. Tas Hekimoglu A, Toprak G, Akkoc H, et al. Oxytocin ameliorates remote liver injury induced by renal ischemia-reperfusion in rats. Korean J Physiol Pharmacol. 2013;17:169-173.
29. Serteser M, Koken T, Kahraman A, et al. Changes in hepatic TNF-α levels, antioxidant status, and oxidation products after renal ischemia/reperfusion injury in mice. J Surg Res. 2002;107:234-240.
30. Bae EH, Kim SW. Alteration of nitric oxide synthase and guanylyl cyclase activity in rats with ischemia/reperfusion renal injury. Korean J Physiol Pharmacol. 2006;10:337-341.
31. Uhlmann D, Uhlmann S, Spiegel HU. Endothelin/nitric oxide balance influences hepatic ischemia-reperfusion injury. J Cardiovasc Pharmacol. 2000;36:S212-214.
32. Grisham MB, Granger DN, Lefer DJ. Modulation of leukocyte–endothelial interactions by reactive metabolites of oxygen and nitrogen: relevance to ischemic heart disease. Free Radic Biol Med. 1998;25:404-433.
33. Shen SQ, Zhang Y, Xiang JJ, et al. Protective effect of curcumin against liver warm ischemia/reperfusion injury in rat model is associated with regulation of heat shock protein and antioxidant enzymes. World J Gastroenterol. 2007;13:1953-1961.
34. Jung HJ, Park EH, Lim CJ. Evaluation of anti-angiogenic, anti-inflammatory and antinociceptive activity of coenzyme Q(10) in experimental animals. J Pharm Pharmacol. 2009;61:1391-1395.
35. Ajamieh H, Merino N, Candelario-Jalil E, et al. Similar protective effect of ischaemic and ozone oxidative preconditionings in liver ischaemia/ reperfusion injury. Pharmacol Res. 2002;45:333-339.
36. Peralta C, Leon O, Xaus C, et al. Protective effect of ozone treatment on the injury associated with hepatic ischemia-reperfusion: antioxidantprooxidant balance. Free Radic Res. 1999;31:191-196.