Müzeyyen İZMİRLİ, Atilla AKDEMİR, Bülent GÖGEBAKAN, Davut ALPTEKİN

İnsan Metilentetrahidrofolat Redüktaz Enziminin Kristal Yapısı İçin Bir Model

Amaç: Ökaryotik metilentetrahidrofolat redüktaz enzimi (MTHFR) olarak bilinen ve total olarak 656 aminoasitten oluşan bu enzim homodimer yapıdadır. Her ünitesi katalitik ve düzenleyici bölgelerden oluşmaktadır. MTHFR enzminin katalitik olarak aktivite gösterebilmesi için flavin-adenin dinükleotid (FAD)'in MTHFR'ye nonkovalent olarak bağlanması gerekmektedir. İnsan MTHFR enziminin geni kromozom 1p36.3'te lokalizedir. Genin dördüncü ekzonunda yerleşmiş olan MTHFR 677 C>T polimorfizmi, proteinin 222. kodonundaki alaninin valine (Ala222Val) dönüşümüne neden olmaktadır. İnsan MTHFR proteini için, proteinin kristal yapısının ortaya koyulması ile ilgili bir çalışma olmaması nedeniyle, bu çalışma ile MTHFR proteininin kristal yapısı hakkında bir model oluşturmayı amaçladık. Ayrıca MTHFR677 C>T polimorfizmi neticesinde ortaya çıkan Ala222Val değişikliğinin insan MTHFR enziminin kristal yapısında oluşturduğu değişiklikleri ortaya koymayı hedefledik. Metod: Bu amaçla, moleküler modelleme teknikleri olarak MOE bilgisayar programı (versiyon 2013.0801, Chemical Computing Group Inc., Montreal, Kanada) kullandık. Bulgular: İnsandaki MTHFR enzimi ile FAD arasındaki bağların Tyr50, Gly108, Asp109, Tyr149, Arg107, Ala127, Lys169 Tyr126, His153 ve His165 aminoasitleri üzerinden olduğunu, Tyr126 ve His165 arasındaki çift bağın FAD'ı sıkıştırma özelliği olabileceğini gördük. Sonuç: Sonuç olarak, insan MTHFR enziminin kristal yapısı hakkında bir model ortaya koyuldu ve Ala222Val değişikliğinin FAD bağlanma durumunu etkilemesi yüzünden, enzim aktivitesine etki ettiği tespit edildi.

Anahtar Kelimeler:

5, 10 metilentetrahidrofolat, 10 metilentetrahidrofolatredüktaz, Flavin-adenine dinükleotid

A Model for the Crystal Structure of the Human Methylenetetrahydrofolate Reductase Enzyme

Backgrounds: The enzyme known as eukaryotic methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and consists of 656 amino acids, has a homodimer structure. Each units of this enzyme consists of catalytic and regulator areas. For the catalytic activity of this enzyme, FAD must be connected with MTHFR by noncovalent bonds. The gene of human MTHFR enzyme is localized at chromosome 1p36.3. A C>T transition at nucleotide position 677 is located in the fourth exon of the MTHFR gene which results the conversion of alanine to valine at codon 222 of the protein. We aimed to form a model about the crystal structure of MTHFR because of there is no study about the crystal structure of the protein that put forth. In addition, we aimed to put forth the changes in the crystal structure of MTHFR by Ala222Val change as a result of MTHFR 677C>Tpolymorphism. Methods: To this end, we used MOE computer programme as molecular modeling techniques (version 2013.0801, Chemical Computing Group Inc., Montreal, Canada). Results: We saw that the bonds between MTHFR enzyme in human and FAD are over the amino acids Tyr50, Gly108, Asp109, Tyr149, Arg107, Ala127, Lys169 Tyr126, His153 and His165 and the double bond between Tyr126 and His165 may be because of the compression feature. Conclusions: Consequently, a model has set forth about the crystal structure of MTHFR in human and because of the Ala222val changes affect the status of the FAD binding, to influence the enzyme activity was determined.

Keywords:

5, 10 methylenetetrahydrofolate, 10 methylenetetrahydrofolate reductase, Flavin-Adenine Dinucleotide,

PDF

___

1) Disability Prevention and Rehabilitation World Health Organization 1981 http://whqlibdoc. who.int/trs/WHO_TRS_668.pdf. Erişim Tarihi: 03.04.2013. 2) World Report on Disability World Health Organization 2011. www.who.int Erişim Tarihi: 03.04.2013. 3) Türkiye Özürlüler Araştırması 2002, Devlet İstatistik Enstitüsü. http://kutuphane.tuik.gov.tr/pdf/0014899.pdf Erişim Tarihi: 03.04.2013. 4) Sen E, Yurtsever S. Difficulties experienced by families with disabled children. JSPN 2007; 12(4): 238- 52. 5) Veisson M. Depression symptoms and emotional states in parents of disabled and non-disabled children. Social Behavior and Personality: an International Journal 1999; 27(1): 87-91. 6) Al-Eithan MH, Robert AA, Al-Saeed AH. Mood problems of mothers with disabled children in Saudi Arabia. A preliminary prospective study. Saudi Med J 2010;31(10):1161-65. 7) Singer GHS, Floyd F. Meta-analysis of comparative studies of depression in mothers of children with and without developmental disabilities. American Journal on Mental Retardation 2006;111(3):155-9. 8) Dereli F, Okur S. Engelli çocuğa sahip olan ailelerin depresyon durumunun belirlenmesi. Yeni Tıp Dergisi 2008;25: 164-8. 9) Uğuz Ş, Toros F, Yazgan İnanç B, Çolakkadıoğlu O. Zihinsel ve/veya bedensel engelli çocukların annelerinin anksiyete, depresyon ve stres düzeylerinin belirlenmesi. Klinik Psikiyatri 2004;7:42-47. 10) Bahar A, Bahar G, Savaş HA, Parlar S. Engelli çocukların annelerinin depresyon ve anksiyete düzeyleri ile stresle başa çıkma tarzlarının belirlenmesi. Fırat Sağlık Hizmetleri Dergisi 2009; 4(11):97-112. 11) Demir G, Özcan A, Kızılırmak A. Zihinsel engelli çocuğa sahip annelerin depresyon düzeylerinin belirlenmesi. Anadolu Hemşirelik ve Sağlık Bilimleri Dergisi 2010; 13(4): 53-8. 12) Küllü Z. Özürlü çocuğa sahip ebeveynlerde depresyon durumunun değerlendirilmesi. Erciyes Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Yüksek Lisans Tezi, Kayseri, 2008. 13) Yıldırım Sarı H, Başbakkal Z. Depression among mothers of children and adults with an intellectual disability in Turkey. Int J Nurs Pract 2010;16(3):248-53. 14) Bumin G, Günal A, Tükel Ş. Anxiety, depression and quality of life in mothers of disabled children. S.D.Ü. Tıp Fak. Derg 2008;15(1):6-11. 15) Ergin D, Şen N, Eryılmaz N, Pekuslu S, Kayacı M. Engelli çocuğa sahip ebeveynlerin depresyon düzeyi ve etkileyen faktörlerin belirlenmesi. Atatürk Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu Dergisi 2007;10(1): 41-8. 16) Savaşır I, Şahin NH. Beck Depresyon Envanteri (BDE). Bilişsel davranışçı terapilerde değerlendirme: sık kullanılan ölçekler kitabı. Editörler: Işık Savaşır, Nesrin H Şahin, Türk Psikologlar Derneği Yayınları No 9, Özyurt Matbaacılık, Ankara, 1997, 23-38. 17) Akgül, A. Tıbbi Araştırmalarda İstatistiksel Analiz Teknikleri SPSS Uygulamaları (3. basım). Ankara: Emek Ofset, 2005. 18) Yıldırım F, Conk Z. Zihinsel yetersizliği olan çocuğa sahip anne/babaların stresle başa çıkma tarzlarına ve depresyon düzeylerine planlı eğitimin etkisi. C.Ü. Hemşirelik Yüksekokulu Dergisi 2005; 9(2):1-10. 19) Natan K. Zihinsel engelli çocuğu olan ve zihinsel engelli çocuğu olmayan annelerin depresyon ve kaygı düzeyleri. Maltepe Üniversitesi Sosyal Bilimler Enstitüsü Yükseklisans Tezi, İstanbul, 2007. 20) Şengül S, Baykan H. Zihinsel engelli çocukların annelerinde depresyon, anksiyete ve stresle başa çıkma tutumları. Kocatepe Tıp Dergisi 2013; 14(1):30-9. 21) Ayyıldız T, Şener DK, Kulakçı H, Veren F. Zihinsel engelli çocuğa sahip annelerin stresle baş etme yöntemlerinin değerlendirilmesi. Ankara Sağlık Hizmetleri Dergisi 2012;11(2):1-12.